《Pharmacogenomics and Personalized Medicine》：Association Between DPYD Gene Variants and Severe Fluoropyrimidine-Related Toxicity in Asian and African Populations: A Systematic Review
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引言：氟嘧啶类（fluoropyrimidines）广泛用于实体瘤治疗，严重治疗相关毒性仍是主要临床问题。主要在欧洲指南中优先考虑的DPYD变异可能无法涵盖其他地区最相关变异，其在亚洲和非洲研究人群中的预测价值尚不明确。方法：研究人员检索了PubMed、Emb
引言：氟嘧啶类（fluoropyrimidines）广泛用于实体瘤治疗，严重治疗相关毒性仍是主要临床问题。主要在欧洲指南中优先考虑的DPYD变异可能无法涵盖其他地区最相关变异，其在亚洲和非洲研究人群中的预测价值尚不明确。方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library和Google Scholar。纳入研究报告亚洲或非洲研究人群中接受氟嘧啶类为基础化疗者的DPYD变异与毒性结局。采用设计特异性Joanna Briggs Institute（JBI）工具评估偏倚风险，并按照PRISMA 2020按变异进行叙述性综合。结果：纳入23项研究，发表于2007年至2025年，覆盖14个国家；6项低偏倚风险、9项中等、8项高。反复出现的变异为c.1627A>G（DPYD*5）、c.85T>C（DPYD*9A）、c.1905+1G>A（DPYD*2A）、c.496A>G、c.1896T>C和c.2194G>A（DPYD*6）。关联最一致的是c.85T>C：南印度任何级别毒性的未调整比值比（OR）为手足综合征2.3、腹泻2.7；突尼斯黏膜炎调整后比值比（adjusted OR）为4.35，均为任何级别毒性。对于c.1905+1G>A，孟加拉3–4级中性粒细胞减少的调整后OR为6.47、腹泻为5.76。c.1627A>G的关联方向不一致。仅1项研究进行了多重检验校正，且研究设计、治疗方案、毒性分级系统和基因分型平台高度异质。结论：人群特异性DPYD变异证据在亚洲人群中最强。现有研究中的非洲人群数据限于突尼斯、阿尔及利亚、苏丹和津巴布韦，过于稀疏，难以形成强结论。150例接受基因分型的津巴布韦患者中未发现四种指南变异携带者，但50例接受氟嘧啶类治疗者中36%发生严重不良事件。在人群特异性变异可被视为临床可操作之前，需要报告基因型特异性分子与分母的统一前瞻性研究。
引言（Introduction）：氟嘧啶类（fluoropyrimidines）包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟和S-1，是结直肠癌、胃癌、乳腺癌及头颈癌系统治疗的核心药物，在亚洲和非洲癌症负担上升背景下安全用药需求突出。该类药物治疗窗窄，标准剂量下约10%–30%患者发生重度毒性，约0.5%–1.0%致死；二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏是重要机制。CPIC指南优先关注c.1905+1G>A、c.1679T>G、c.2846A>T和c.1129–5923C>G等变异，但主要基于欧洲 ancestry 数据，在亚洲和非洲研究人群中的预测价值未明。本综述旨在综合DPYD胚系变异与≥3级重度氟嘧啶类相关毒性关联，并评估其在地域、研究人群、方案和基因分型方法间的差异。
方法（Methods）：报告框架（Reporting Framework）采用PRISMA 2020并在PROSPERO注册。纳入标准（Eligibility Criteria）为成人实体瘤接受氟嘧啶类方案、报告亚洲或非洲研究人群、DPYD变异及毒性结局的2005—2025年英文研究。信息来源与检索策略（Information Sources and Search Strategy）检索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library和Google Scholar，组合基因、药物及毒性结局词，Google Scholar加地区或国家词并应用地理过滤器。研究选择（Study Selection）经Rayyan去重，两名研究者独立筛选标题摘要和全文，分歧讨论或由第三研究者裁定。偏倚风险评估（Risk of Bias Assessment）采用JBI设计特异性工具，按低、中、高分级。数据提取与数据项（Data Extraction and Data Items）用标准化表提取国家、人群、设计、样本量、癌种、方案、毒性分级、变异及基因分型方法，变异按HGVS cDNA（NM_000110.4）统一。数据合成（Data Synthesis）主要结局为≥3级重度毒性，分任何级别、≥3级、剂量限制性、致死性及具体表型五类；因异质性未做定量荟萃分析，采用叙述性综合。
结果（Results）：研究选择与研究特征（Study Selection and Study Characteristics）共检索1961条，去重818条，筛选1143条，排除1098条，全文评估45篇，排除22篇，最终纳入23项研究（24篇文献），发表于2007—2025年，覆盖14国；设计包括15项队列、3项病例对照、3项分析性横断面和2项病例系列。纳入研究的偏倚风险（Risk of Bias in the Included Studies）为6项低、9项中等、8项高；常见局限为未调整混杂和未校正多重检验，高风险设计包括非氟嘧啶对照、按结局选择检测及样本量过小；仅9项前瞻性队列的敏感性分析未改变总体模式，指南变异罕见或缺失而重度毒性仍常见。人群与临床特征（Population and Clinical Characteristics）显示中国和印度各4项，日本、泰国和突尼斯各2项，其余国家各1项；非洲仅涉及突尼斯、阿尔及利亚、苏丹和津巴布韦，无西非或中非研究；以结直肠癌为主，样本量9—1364例。化疗方案与毒性分级（Chemotherapy Regimens and Toxicity Grading）涵盖输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸、卡培他滨及FOLFOX、FOLFIRI、CAPOX、XELOX等，分级使用CTCAE 3.0/4.0/5.0、NCI CTC或WHO标准，5项未报告分级框架。重度氟嘧啶类相关毒性（Severe Fluoropyrimidine-Related Toxicity）中，报告≥3级毒性比例约18%—69%，表型包括中性粒细胞减少、腹泻、黏膜炎、手足综合征、血小板减少和肝毒性；部分研究仅报告任何级别毒性，且分母不一致。变异水平综合（Variant-Level Synthesis of Reported Associations）显示，c.85T>C（DPYD*9A）在12项研究中评估，南印度前瞻队列未调整OR为手足综合征2.3（95% CI 1.8–4.7）、腹泻2.7（95% CI 1.8–4.0）、血小板减少2.4（95% CI 1.18–5.1），突尼斯黏膜炎调整后OR为4.35（95% CI 1.14–16.53），但均针对任何级别毒性；c.1627A>G（DPYD*5）在11项研究中方向不一致；c.1905+1G>A（DPYD*2A）在14项研究中，孟加拉≥3–4级中性粒细胞减少调整后OR为6.47（95% CI 1.37–30.51）、腹泻为5.76（95% CI 1.24–26.77），但仅8例携带者；c.496A>G、c.2194G>A（DPYD*6）和c.1129–5923C>G（HapB3）证据初步，后者在印度前瞻队列中为优势变异，携带者≥3级毒性72.7%而非携带者37.0%。罕见变异仅在合并分析中与≥3–4级毒性相关，未调整且未校正。部分全基因组分析未检出四种指南变异，校正后无显著关联。DPYD变异与基因分型方法（DPYD Variants and Genotyping Methods）显示反复变异包括c.85T>C、c.496A>G、c.1627A>G、c.1896T>C、c.1905+1G>A和c.2194G>A，命名在星号等位基因、cDNA和rsID间不一致；方法以靶向PCR-RFLP、实时PCR、DHPLC和质谱为主，少数使用Sanger测序，仅两项具备全基因发现能力。
讨论（Discussion）：证据表明亚洲和非洲研究人群中DPYD相关毒性并非限于欧洲指南四变异，但两区域证据强度差异明显；亚洲尤其东亚和南亚有重复信号，非洲仅5项研究、4个国家，太稀疏且地理局限，不能外推。高风险设计无法估计携带者风险，小样本阴性结果不能视为无关联，仅全基因组分析兼具把握度和多重校正，但其无效仅适用于该队列中7个多态变异。c.85T>C证据最一致但均针对任何级别毒性且仅突尼斯估计经调整；c.1905+1G>A在发现携带者时方向符合预期但携带者极少；c.1627A>G方向不一致，不宜作为可靠预测因子；c.496A>G和c.2194G>A证据初步；日本罕见变异合并分析属假设生成。指南变异在这些人群中不常见而非均匀缺失，印度队列146例中11例携带且≥3级毒性更多。功能研究提示p.Y186C等非洲 ancestry 相关变异可能降低DPD活性，但当前指南仍支持最小可操作集。阳性与阴性关联共存反映设计、样本量、毒性分级、方案和基因分型深度异质。证据集中于结直肠和胃肠肿瘤，非洲代表性低；津巴布韦队列无指南变异携带者，提示欧洲面板在该场景可能无风险信息。分级框架差异、联合奥沙利铂或伊立替康及分子分母报告不全使毒性归因受限。基因分型方法影响可观察变异，广泛检测亦带来解释挑战，共识推荐分层策略。局限包括观察性设计、小样本、候选变异、未统计异质性、英文限制、未行GRADE及发表偏倚评估。
临床实践启示（Implications for Clinical Practice）：现有证据足以描绘变异图谱，但不足以支持新的人群特异性检测推荐，应视为映射性综述。c.85T>C是唯一在多个独立前瞻队列中与毒性相关的非指南变异，但均针对任何级别毒性且仅突尼斯估计经调整，未达CPIC标准；c.1627A>G不应加入检测面板；非洲特异性变异尚未在非洲队列中针对临床毒性评估；非指南变异无前瞻性剂量调整证据。检测到非指南变异时，前两周期强化监测可作为防御性措施，但不能作为基因指导剂量推荐。资源受限环境中成本和实验室能力可能是主要障碍，扩展检测需权衡机会成本。研究议程包括西非、中非、东非和南部非洲前瞻性基因型-毒性队列，c.85T>C在东南亚和南亚的充分把握度且校正分析，c.557A>G等候选非洲变异的功能与临床表征，以及靶向基因分型与尿嘧啶表型检测的头对头比较。总体应扩展而非替代现有指南框架，以指南核心为最低标准并建设区域证据。
结论（Conclusion）：人群特异性DPYD变异可能是重度氟嘧啶类相关毒性的重要决定因素，但亚洲与非洲证据成熟度不同；东亚和南亚指南外变异尤其c.85T>C反复与任何级别毒性相关，但携带者少且校正不足；非洲数据太稀疏，西非、中非及东非和南部非洲大部分地区仍缺代表。唯一撒哈拉以南非洲队列中欧洲衍生面板未识别风险患者，具有重要实践含义。临床实践仍应遵循现有指南检测，当前证据尚不足以将人群特异性变异加入检测面板。
