《Diseases》：Tetanus in Serbia, 2015–2025: Epidemiological Overview and Lessons from Two Pediatric Cases
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背景：破伤风是一种疫苗可预防的疾病，在拥有持续免疫规划的国家中已变得罕见。然而，未接种疫苗的儿童仍面临患重症的风险。研究人员提供了塞尔维亚破伤风的流行病学概述，并描述了两例儿童全身性破伤风病例。方法：研究人员回顾性审查了塞尔维亚2015–2025年的破伤风监测
背景：破伤风是一种疫苗可预防的疾病，在拥有持续免疫规划的国家中已变得罕见。然而，未接种疫苗的儿童仍面临患重症的风险。研究人员提供了塞尔维亚破伤风的流行病学概述，并描述了两例儿童全身性破伤风病例。方法：研究人员回顾性审查了塞尔维亚2015–2025年的破伤风监测数据和免疫覆盖率报告。破伤风病例按ICD-10代码A35记录。研究人员分析了人口统计学特征、发病率、结局、病死率和含破伤风疫苗的覆盖率。对两例儿科病例的临床表现、诊断挑战、管理和结局进行了审查。结果：2015–2025年期间共报告了14例破伤风病例（年发病率0–0.06/100,000人口），包括两名儿童。大多数病例发生在年龄超过60岁的女性中；总体病死率为42.9%。基础免疫覆盖率介于90.8%至95.1%之间，而推荐的加强免疫覆盖率仍低于95%的目标。两名儿科患者出生时仅接种了卡介苗（BCG）和乙型肝炎疫苗，由于父母疏忽或拒绝接种，未接受后续常规免疫。一名18个月大的男婴表现为发热、耳漏和反复发作的全身僵硬，初诊时被评估为脑膜脑炎。随后出现的牙关紧闭、角弓反张和颈肌强直导致破伤风的诊断。另一名6岁男童表现为吞咽痛和非自主性咬舌，随后出现进行性牙关紧闭和肢体痉挛。基于临床发现和缺乏免疫接种的情况，怀疑为破伤风。他出现了呼吸衰竭和自主神经不稳定。两名患者在给予破伤风免疫球蛋白、抗微生物治疗和支持性治疗后均康复。结论：尽管破伤风在塞尔维亚仍然罕见且主要影响老年人，但未接种疫苗的儿童仍有患重症的风险。非典型表现可能延误诊断，这强调了早期识别和及时治疗的重要性。维持高疫苗接种覆盖率并确保补充免疫对于预防仍然至关重要。
**塞尔维亚2015–2025年破伤风流行病学与两例儿科病例的临床解读**
**1. 研究背景与问题**
破伤风是一种由破伤风梭菌（*Clostridium tetani*）产生的强烈神经毒素——破伤风痉挛毒素（tetanospasmin）所导致的严重疾病，其特征为全身肌肉强直和痛性痉挛，具有潜在致命性，但属于完全可通过疫苗预防的疾病。得益于广泛的免疫规划，儿科破伤风在包括塞尔维亚在内的许多国家已极为罕见。然而，散发病例仍时有发生，尤其是在未接种含破伤风类毒素疫苗的儿童中。导致疫苗接种机会错失的原因包括社会脆弱性、医疗服务可及性受限以及父母拒绝接种等。此外，除免疫不足外，破伤风还可发生于创伤之后，尤其是深部或穿刺伤及被土壤或异物污染的伤口，特别是在未进行适当伤口处理和暴露后预防的情况下。
尽管全身性破伤风在晚期具有特征性的临床表现，但其早期表现常缺乏特异性，可能类似于更常见的神经科、耳鼻喉科或口腔科疾病。目前尚无可靠的实验室检查能确诊或排除破伤风，诊断主要依赖临床，需结合相符的神经肌肉症状、创伤史或潜在入侵门户以及缺乏破伤风免疫接种史。未能识别进展性症状或未重视疫苗接种状态的重要性，可能延误启动适当治疗。重症全身性破伤风可能并发呼吸衰竭和自主神经功能障碍，需长期重症监护。尽管治疗和重症监护取得进展，重症破伤风仍有较高死亡率，主要归因于严重的自主神经功能障碍、心血管不稳定及长期危重疾病的并发症。
鉴于儿科破伤风在免疫规划完善的国家已十分罕见，但每一例均代表潜在可预防事件，具有重要的临床和公共卫生意义。本研究旨在描述2015–2025年期间塞尔维亚报告的两例发生于未接种疫苗儿童的全身性破伤风病例，阐明其未接种疫苗的具体原因，并将其置于国家破伤风流行病学趋势和儿童破伤风疫苗接种覆盖率的背景下进行分析，重点关注年龄分布和临床结局。
**2. 研究设计与核心方法**
该研究为一项回顾性描述性研究，包含两个互补部分。第一部分为国家破伤风监测数据与儿童含破伤风疫苗覆盖率分析，覆盖2015–2025年。数据来源于年度监测报告及塞尔维亚公共卫生研究所“Dr Milan Jovanovi? Batut”提供的官方监测数据，破伤风病例按国际疾病分类第十版（ICD-10）A35代码记录。第二部分为病例系列研究，包括2023年至2025年间在一家三级转诊中心收治的两例全身性破伤风儿科患者，均经临床诊断。研究人员从医疗记录中回顾性提取临床、实验室、诊断、治疗及结局数据。研究获得塞尔维亚母婴保健研究所“Dr Vukan ?upi?”机构伦理委员会批准。主要分析方法包括流行病学描述（绝对数、百分比、每10万人口发病率）及病例临床详情叙述。
**3. 主要研究结果**
**3.1 流行病学特征：塞尔维亚2015–2025年报告破伤风病例**
研究期间塞尔维亚共报告14例破伤风病例，其中2018–2020年和2024年无病例报告。女性占71.4%，男性占28.6%。大多数病例（11/14）发生在年龄≥60岁的人群中；其余3例包括1名20–29岁患者和2名1–9岁儿童。地理分布上，中塞尔维亚报告12例（85.7%），伏伊伏丁那报告2例（14.3%）。12例患者疫苗接种状况未知，两例儿童均未接种破伤风疫苗。研究期间共6例死亡，总病死率为42.9%，所有死亡均发生在≥60岁患者中，2021年后无破伤风相关死亡报告。年发病率介于0至0.06/100,000人口之间，2015年和2016年发病率最高。基础免疫覆盖率总体高于加强免疫，且仅特定年份达到95%目标；所有三次加强免疫的覆盖率在整个研究期间均低于95%目标。
**3.2 儿科破伤风病例的临床特征**
**病例1**：一名18个月男婴，体重9.4kg，表现为发热、耳痛及左耳脓性分泌物，初诊疑为急性中耳炎。次日出现全身僵硬伴双眼上翻的发作，入院后被考虑为热性惊厥可能。患儿来自社会经济条件恶劣的大家庭，仅出生时接种过卡介苗和乙型肝炎疫苗。入院时出现下颌强直、角弓反张和颈肌强直，因起病前有发热及反复发作，故鉴别诊断重点考虑脑膜脑炎。但脑脊液分析、神经影像及多次脑电图均未支持中枢神经系统感染。随病情进展，持续肌强直伴牙关紧闭和角弓反张的发作日趋典型，结合其不完全免疫史，临床诊断全身性破伤风。住院第5天和第6天分别给予人破伤风免疫球蛋白500国际单位（IU）和3000IU，并予甲硝唑治疗。此后症状逐渐缓解，第18天发作停止，共住院35天后出院，随访无异常。该病例的可能入侵门户包括中耳感染和左手食指轻微擦伤，但均未能完全确认。
**病例2**：一名既往健康的6岁男童，体重18.4kg，因吞咽痛、口腔溃疡、全身无力和肌肉痉挛就诊。症状始于3天前非自主性咬伤舌和颊黏膜，随后出现进行性下颌痉挛和四肢痉挛。潜伏期可能与前约7天左膝外伤有关，该伤口未予清洁或清创。父母最初报告其已完成全部接种，经反复询问后确认，该儿童仅出生时接种过卡介苗和乙肝疫苗，因家长拒绝后续接种而未接受任何免疫。入院时出现轻度牙关紧闭、颈部僵硬和腹部肌强直；3小时内发展为四肢和腹部肌群的全身性痉挛。结合近期伤口史和澄清后的无免疫史，临床诊断为破伤风。因进行性呼吸肌痉挛和即将发生的呼吸衰竭，患儿接受了纤维支气管镜气管插管和机械通气，并使用罗库溴铵进行神经肌肉阻滞。病程中出现严重自主神经功能障碍，表现为心动过速（心率达200次/分）和血压升高（达180/100mmHg），遂予拉贝洛尔持续输注和硫酸镁治疗。患儿经12天机械通气后拔管，住院25天后出院，遗留轻度肌张力增高经康复后缓解。
**3.3 两例病例的综合特点**
两例患儿均未接种含破伤风疫苗，但原因不同：一例因社会脆弱性导致医疗系统接触缺失，另一例因家长明确拒绝进一步接种。两例的早期表现均不典型，一例类似脑膜脑炎，另一例类似口咽部或牙齿疾患。两例均经临床确诊后接受破伤风免疫球蛋白、抗微生物治疗及支持治疗，最终均痊愈。
**4. 讨论内容总结**
**4.1 破伤风流行病学变化与免疫接种的影响**
塞尔维亚的数据与全球及欧美地区趋势一致，即破伤风病例主要发生于老年人。这一年龄分布可能反映既往世代对破伤风保护的不完全以及推荐的加强剂次接种不足。虽然儿童疫苗接种覆盖率在欧洲总体较高，但近期下降趋势令人担忧。在塞尔维亚，基础免疫覆盖率在分析期间有所波动，加强免疫覆盖率始终低于95%目标，表明个体保护存在持续缺口。与经人传人传播的疫苗可预防疾病不同，破伤风不在人际间传播，群体免疫无法保护未接种个体，个体接种仍是主要预防手段。两例未接种疫苗儿童发生疾病，进一步说明即使看似轻微的伤口，未接种儿童仍易感，凸显维持高覆盖率和及时补充免疫的重要性。
**4.2 疫苗接种状况与诊断意义**
两例病例展现了导致未接种破伤风疫苗的两种不同路径：一是因社会经济劣势导致医疗服务可及性受限且缺乏与医疗系统的固定联系，二是家长明确拒绝进一步接种。这强调了改善接种覆盖率需同时应对医疗可及性障碍和家长拒绝问题。疫苗接种史在两例中的诊断作用不同：病例1虽已有未接种记录，但因临床表现强烈指向脑膜脑炎而未被重视其诊断意义；病例2的未接种情况仅在反复追问后才得以明确。因此，对表现不明原因神经肌肉症状的儿童，仔细评估疫苗接种状况应成为诊疗常规的一部分，接种史不完整或不确定时须主动核实。
**4.3 非典型临床表现与诊断挑战**
两例病例均体现了早期破伤风的诊断复杂性。病例1因发热和耳漏起初指向感染过程，发作性全身僵硬被疑为惊厥，脑膜脑炎为主要鉴别诊断，但相关检查均不支持，最终依据逐步显现的典型特征而临床确诊，说明破伤风在初次评估时可能不易识别，诊断可能需随特征性体征演变而明确。该病例的入侵门户亦不确定，中耳炎虽为可能门户但因鼓膜完整性未记录而无法确认，手指擦伤亦为另一可能。病例2以吞咽痛和反复咬舌导致口腔创伤起病，曾就医于儿科和牙科，直至出现牙关紧闭、颈强直和腹部强直结合伤口史和无免疫史才临床确诊。吞咽困难和吞咽痛已被报告为成人和儿童破伤风的早期表现，可能被误认为更常见的口咽或牙科疾病。病例2在入院时即被识别，可能受益于先前类似病例的经验。因此，儿科破伤风发病率下降不应将其从鉴别诊断中排除。
**4.4 管理**
破伤风一旦怀疑，须立即进行个体化管理，包括伤口处理、人破伤风免疫球蛋白、适当抗微生物治疗、肌肉痉挛控制和支持性治疗。重症需重症监护，包括镇静、气道保护、营养支持和精细的自主神经不稳定管理。两例患儿的临床病程体现了疾病严重程度的差异性：一例发展为呼吸衰竭和严重自主神经功能障碍，需要机械通气、神经肌肉阻滞和血流动力学支持；另一例无呼吸或明显自主神经受累，但需长时间镇静和延长重症监护。两例均经破伤风特异性治疗和支持性重症监护而改善，凸显早期识别与及时治疗的关键作用。两例患儿均在住院期间启动补充免疫。由于破伤风感染不产生保护性免疫，康复后完成推荐疫苗接种计划仍是必需的，应视为破伤风后管理的一部分。然而，关于自然获得性免疫和疫苗安全性的误解可能影响后续依从性，有效沟通和适当随访至关重要。
**4.5 提出的儿科破伤风及时识别临床框架**
基于两例患儿的临床轨迹及既往经验，研究人员提出了一个实用的临床框架。对任何表现不明原因牙关紧闭、肌强直、反复痛性痉挛、角弓反张或进行性口咽症状的儿童，特别是这些表现对初诊疾病而言不寻常时，应考虑破伤风。评估应包括两个关键要素：核实含破伤风疫苗的接种状态，以及主动询问近期伤口或其他潜在入侵门户。重要的是，无明确伤口不应排除破伤风，因为入侵门户可能轻微或时间不详。当表现不典型时，应随特征性体征演变而重新考虑诊断。应根据临床表现评估常见鉴别诊断；但正常或无支持性证据的检查结果，若临床特征提示破伤风，应促使重新评估而非令人放心。反复或刺激相关性肌肉痉挛、进行性牙关紧闭、全身性强直和角弓反张应提高怀疑程度。由于破伤风主要依靠临床诊断，治疗不应因等待实验室确认而延误。此方法在儿科破伤风已罕见且临床医生近期经验有限的地区尤其有价值。
**4.6 公共卫生视角**
国家免疫规划显著降低了破伤风负担。本研究的流行病学概述及两例儿科病例显示，在免疫缺口存在时，易感个体仍面临风险。大多数报告的破伤风病例为老年人，其儿童期免疫时段早于本研究所分析疫苗数据覆盖的队列。然而，本研究所呈现的儿童疫苗接种覆盖率与理解两例儿科病例直接相关，因为两例儿童均属于研究期间强制常规免疫规划覆盖的出生队列。研究期间疫苗接种覆盖率的波动表明常规免疫存在持续缺口，未接种或未完全接种的儿童仍有破伤风风险。这些发现不应被解读为对破伤风总体年龄分布的解释，而应视为提示儿科破伤风风险在未接种或未完全接种儿童中持续存在。两例患者未接种的不同境况表明，社会脆弱性和家长拒绝接种是错过疫苗接种的部分原因。因此，预防儿童破伤风需要维持高疫苗覆盖率，并尽早识别免疫缺口以启动或完成补充免疫。
**5. 研究结论**
尽管破伤风在免疫规划成功的国家已不常见，但这些病例表明儿科破伤风仍然是错失疫苗接种机会的后果。结合流行病学发现，这些结果强化了持续免疫努力的必要性，并提醒临床医生，罕见疫苗可预防疾病在具有相符临床特征的未接种儿童中应保留在鉴别诊断中。研究经验还表明，儿科破伤风并非统一的临床实体：两例儿童在初始表现、疾病严重程度和治疗需求上存在显著差异，影响诊断过程和重症支持强度。尽管如此，两例均取得了良好结局，再次强调了早期识别、及时破伤风特异性治疗以及获得经验丰富的多学科重症监护的重要性。
