大分割放疗联合Poly(I:C)在晚期肝细胞癌中的全身抗肿瘤反应：一项2期临床试验

《Med》：Systemic antitumor responses to hypofractionated radiotherapy plus Poly(I:C) in advanced hepatocellular carcinoma: A phase 2 trial

　　

背景与意义

放疗可缩小靶肿瘤，但很少影响照射野外的肿瘤。Qiu及其同事测试了将免疫激活药物Poly(I:C)与放疗联合使用能否在晚期肝癌中引发全身性反应。在一项II期试验中，接受联合治疗的患者中，未接受照射的肿瘤缩小的比例高于接受单纯放疗的密切匹配患者，且这些患者的无进展生存期和总生存期（OS）更长，未出现额外副作用。应答患者血液中CD8⁺CD28⁺T细胞升高；在小鼠模型中，清除这些细胞或阻断其活化同样阻断了这些抗肿瘤反应。这代表了一种低成本扩展放疗疗效的方法，但需要随机对照试验加以验证。

要点

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在放疗中加用Poly(I:C)与更高的远隔效应相关

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联合治疗患者的生存期长于单纯放疗患者

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对联合治疗有应答者外周血CD8⁺CD28⁺T细胞扩增

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小鼠中远隔效应需要CD8⁺T细胞和CD28共刺激

摘要

背景

远效（abscopal）效应——即局部放疗后未照射肿瘤的消退——十分罕见。低分割放疗（HFRT）联合固有免疫激动剂聚肌苷-聚胞苷酸[Poly(I:C)]能否增强晚期肝细胞癌的系统抗肿瘤免疫尚不明确。

方法

在这项单臂、II期试验（ChiCTR2100053441）中，37例患者接受HFRT加皮下注射Poly(I:C)，其中33例可评估应答。将结果与33例倾向评分匹配的单纯HFRT治疗患者进行比较。主要终点为RECIST v.1.1标准下的客观缓解率；次要终点包括无进展生存期、总生存期和安全性；远效应反应为预设终点。通过患者单细胞RNA测序和流式细胞术探索机制，并在小鼠中进行CD8耗竭和CD28阻断实验。

结果

HFRT联合Poly(I:C)耐受性良好；与单纯HFRT相比，其客观缓解率更高（54.5% vs. 21.2%；p = 0.011），远效应反应率更高（45.0% vs. 10.5%；p = 0.042），且无进展生存期更长（8.4个月 vs. 4.6个月；校正风险比 = 0.542；p = 0.042），总生存期更长（未达到 vs. 13.6个月；校正风险比 = 0.386；p = 0.011）。在同时接受酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，无进展生存期获益更为明显（交互作用p = 0.013）。外周CD8⁺CD28⁺T细胞扩增与远效肿瘤控制相关；在小鼠模型中，CD8⁺T细胞和CD28共刺激是此效应所必需的。

结论

HFRT联合Poly(I:C)在晚期肝细胞癌中显示出令人鼓舞的系统抗肿瘤活性，安全性可控，其中CD8⁺CD28⁺T细胞作为免疫应答标志物。这些探索性发现需要在随机对照试验中进一步验证。

资金

国家自然科学基金。

图形摘要