《Brain Sciences》：Systemic Inflammatory Markers in Parkinson’s Disease: Correlations with Disease Severity and Neuropsychiatric Symptoms
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摘要专业翻译
目的： 慢性神经炎症被认为是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）病理生理学的一个公认驱动因素，系统性炎症也可能参与其中。本研究评估了外周血中的复合炎症指标，并探讨了其与疾病严重程度、运动症状及非运动症状的关联。方法： 研究人
摘要专业翻译
目的： 慢性神经炎症被认为是帕金森病（Parkinson’s disease, PD）病理生理学的一个公认驱动因素，系统性炎症也可能参与其中。本研究评估了外周血中的复合炎症指标，并探讨了其与疾病严重程度、运动症状及非运动症状的关联。方法： 研究人员开展了一项回顾性研究，利用常规收集的临床和实验室数据。共纳入315例PD患者和125例健康对照（healthy controls, HCs）。所有PD患者均接受了运动和非运动症状评估。研究人员比较了PD组与HC组之间外周血炎症指标的差异，并比较了不同Hoehn–Yahr（H–Y）分期之间的差异。采用多项逻辑回归分析疾病严重程度的相关因素。采用多变量线性回归检验与临床指标的相关性。对PD与HC比较、H–Y分期组间比较以及所有症状相关分析均应用了Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。结果： 经FDR校正后，PD患者的系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）及单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（monocyte-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio, MHR）水平显著升高。在多项逻辑回归模型中，病程与H–Y < 3 vs. H–Y > 3（OR = 0.940，95% CI：0.894，0.989；p = 0.016）及H–Y = 3 vs. H–Y > 3（OR = 0.961，95% CI：0.925，0.999；p = 0.043）均显著相关。高血压仅与H–Y < 3 vs. H–Y > 3相关（OR = 0.468，95% CI：0.226，0.970；p = 0.041）。血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）与H–Y = 3 vs. H–Y > 3显著相关（OR = 0.989，95% CI：0.980，0.997；p = 0.012），但与H–Y < 3 vs. H–Y > 3无显著关联（p = 0.167）。系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）与两种比较均无显著关联。SII × 性别（p = 0.496）及PLR × 性别（p = 0.048，Bonferroni校正后p > 0.025）交互项均不显著。经FDR校正后，无任何炎症指标与运动或非运动症状显著相关（所有q > 0.05）。结论： 经过严格调整后，既往报道的外周血炎症指标与PD严重程度之间的关联未能得到重复验证。病程和高血压是较高H–Y分期的主要相关因素。应谨慎解读升高的炎症指标，因其可能与较长的病程或血管合并症相关。
论文解读
一、研究背景与问题
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是第二大常见的神经退行性疾病，其核心病理特征为错误折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）沉积和黑质多巴胺能神经元的丢失。随着全球老龄化进程加速，预计到2050年PD将给患者、照护者和社会带来日益沉重的公共卫生负担。PD的临床表现涵盖运动症状（如静止性震颤、运动迟缓、肌强直及步态/姿势不稳）和非运动症状（如认知障碍、情绪障碍和自主神经功能障碍）。
尽管经过数十年的研究，PD的确切病因和发病机制仍未完全阐明。神经炎症被广泛认为是PD病理生理学的关键驱动因素。在中枢神经系统（central nervous system, CNS）内，小胶质细胞激活是主要的炎症反应。聚集的α-syn可刺激小胶质细胞过度激活，从而促进更活跃的炎症反应及随后的神经元损伤。越来越多的证据表明，外周免疫系统可通过受损的血脑屏障、类淋巴系统和脑膜淋巴管与CNS进行通讯，提示系统性炎症可能参与PD的神经炎症过程。
近年来，外周血炎症标志物因其检测便捷、成本低廉而成为研究热点。与单一指标相比，复合炎症指标能更全面地反映免疫和炎症状态。其中，基于中性粒细胞和淋巴细胞的比值，包括系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）、系统性炎症反应指数（systemic inflammation response index, SIRI）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）及中性粒细胞与血小板比值（neutrophil-to-platelet ratio, NPR），从不同侧面反映了固有-适应性免疫平衡状态。此外，基于高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）的比值，包括中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（NHR）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（MHR）、淋巴细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（LHR）及血小板与高密度脂蛋白胆固醇比值（PHR），也引起了关注，因为HDL-C具有抗氧化和抗炎特性，与系统性炎症和内皮功能障碍呈负相关。
然而，目前关于这些复合炎症指标在PD患者中变化的研究结果仍不一致。大多数研究仅局限于探讨其与PD患病风险的关联，而关于这些指标与疾病严重程度、运动或非运动症状相关性的系统性临床数据仍然缺乏。此外，既往研究在关键混杂因素（如病程、左旋多巴使用及血管合并症（高血压、糖尿病））的调整方面存在不足，这些因素同时影响炎症指标和临床结局。另外，很少有研究正式验证生物标志物与性别的交互作用，且疾病特异性差异与生理性差异之间的区分仍不明确。
因此，本研究的目的是评估PD患者中上述十种外周血复合炎症指标，并在全面调整潜在混杂因素的基础上，探讨其与疾病严重程度、运动症状和非运动症状的关联。研究人员还检验了这些炎症指标的性别差异，并正式测试了生物标志物与性别的交互作用。基于既往文献，SII和PLR被选为PD严重程度的主要暴露标志物。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项回顾性研究，利用2019年1月至2022年9月期间在首都医科大学附属北京天坛医院神经内科住院患者的常规临床和实验室数据。共纳入315例PD患者（男性184例，女性131例，平均年龄63.16 ± 8.94岁）和125例健康对照（healthy controls, HCs）（男性63例，女性62例，平均年龄64.27 ± 6.98岁），两组年龄和性别分布无显著差异。PD患者的纳入标准为：符合2015年发布的临床诊断标准；完成相关临床和实验室检查。排除标准包括：帕金森综合征或帕金森叠加综合征；其他神经退行性疾病；甲状腺功能减退、肿瘤、急性感染、严重肝肾功能损伤及血液免疫系统疾病等合并症；卒中或头部外伤史。HCs来自北京天坛医院健康体检中心，要求无神经或精神疾病、无活动性炎症/感染/自身免疫疾病，且入组前1个月内未使用抗炎或免疫抑制药物。
临床评估方面，采用Hoehn–Yahr（H–Y）分期客观评估疾病严重程度；运动症状由经过标准化培训且对实验室结果不知情的评估者使用运动障碍学会统一帕金森病评定量表第三部分（MDS-UPDRS III）进行定量评估；非运动症状方面，采用蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估整体认知功能，汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）评估情绪状态。评估在“ON状态”（服药后1至2小时）进行。左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dosage, LEDD）按标准方案计算。
实验室数据方面，禁食8小时后于清晨采集血样。使用Sysmex XN-20全自动血液分析仪检测白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和血小板计数，使用Roche Cobas 8000检测HDL-C。基于原始单一指标计算十种复合炎症指标：NLR、PLR、MLR、NPR、NHR、LHR、MHR、PHR、SII（中性粒细胞 × 血小板/淋巴细胞）和SIRI（中性粒细胞 × 单核细胞/淋巴细胞）。
统计分析方面，采用SPSS 26.0进行所有统计程序。连续变量根据分布以均数±标准差（SD）或中位数和四分位距（IQR）描述，分类变量以计数（百分比）报告。PD与HC组间比较采用Student’s t检验或Mann–Whitney U检验。PD不同H–Y分期间的实验室指标比较采用单因素方差分析或Kruskal–Wallis H检验。对PD vs. HC比较和H–Y组间比较分别应用Benjamini–Hochberg错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，q < 0.05视为显著。由于比例优势假设被违反（平行线检验p < 0.001），采用多项逻辑回归作为主要分析方法，以H–Y > 3为参考类别。协变量包括年龄、性别、病程、BMI、LEDD、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒和抗血小板药物。为评估性别是否改变关联，进行了两组交互作用检验。炎症指标与运动或非运动症状的关联通过多变量线性回归分析评估，所有模型均调整年龄、性别、病程和LEDD，MoCA模型额外调整受教育年限，并应用FDR校正。
三、研究结果
3.1 参与者特征
经过排除（2例急性感染、2例严重肝损伤、3例卒中病史、4例缺乏临床数据），共纳入315例PD患者和125例HCs。两组年龄和性别无显著差异。PD患者中位病程为6.00年，中位H–Y分期为3.00。
3.2 PD与HC实验室指标比较
PD组与HC组之间SIRI（Z = ?2.805，p = 0.005）、MLR（Z = ?5.596，p < 0.001）和MHR（Z = ?5.828，p < 0.001）存在显著差异。经FDR校正后，SIRI（q = 0.017）、MLR（q < 0.001）和MHR（q < 0.001）在PD与HC之间仍保持显著差异，其余指标均未通过校正。按性别分层分析显示，男性参与者中SIRI、MLR和MHR在PD与HC之间存在显著差异；女性参与者中仅MLR和MHR存在显著差异。男性PD患者的SIRI、MLR、NPR、NHR和MHR水平高于女性PD患者，而PLR在女性患者中更高。对六种存在显著差异的指标进行正式的组 × 性别交互检验，经Bonferroni校正后均无显著交互作用，提示无统计学证据支持性别特异性效应。
3.3 PD不同H–Y分期实验室指标比较
将PD患者按H–Y分期分为三组：H–Y < 3（n = 102）、H–Y = 3（n = 132）和H–Y > 3（n = 81）。方差分析或Kruskal–Wallis H检验显示SII和PLR在这些组间存在显著差异（p < 0.05），但经FDR校正后，两者均不再具有统计学显著性（所有q > 0.05）。
3.4 实验室指标与PD疾病严重程度的相关性
由于比例优势假设被违反，采用多项逻辑回归作为主要分析，以H–Y > 3为参考类别。调整年龄、性别、BMI、LEDD、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒和抗血小板药物后，病程与较低的H–Y < 3（OR = 0.940，95% CI：0.894，0.989；p = 0.016）和H–Y = 3（OR = 0.961，95% CI：0.925，0.999；p = 0.043）几率显著相关。高血压仅与H–Y < 3 vs. H–Y > 3相关（OR = 0.468，95% CI：0.226，0.970；p = 0.041）。BMI（OR = 0.917，95% CI：0.846，0.994；p = 0.035）和抗血小板药物使用（OR = 1.311，95% CI：0.842，2.259；p = 0.012）仅与H–Y = 3 vs. H–Y > 3相关。PLR与H–Y = 3 vs. H–Y > 3显著相关（OR = 0.989，95% CI：0.980，0.997；p = 0.012），但与H–Y < 3 vs. H–Y > 3无显著关联（p = 0.167）。SII与两种比较均无显著关联。SII × 性别（p = 0.496）和PLR × 性别（p = 0.048，Bonferroni校正后p > 0.025）交互项均不显著。在其余八种指标的探索性多项逻辑回归中，NLR与H–Y < 3 vs. H–Y > 3（OR = 0.736，95% CI：0.541，1.000；p = 0.050）和H–Y = 3 vs. H–Y > 3（OR = 0.753，95% CI：0.576，0.985；p = 0.039）均显著相关，其余七种指标均无显著关联。
3.5 实验室指标与PD临床症状的相关性
在单变量和最小调整（年龄 + 性别）线性回归分析中，SII、SIRI、PLR、MLR和PHR各自与至少一种临床结局显示出名义上的显著关联。在完全调整模型中，SII与MoCA评分（B = ?0.003，95% CI：?0.005，0.000；p < 0.05）和HAMD（B = 0.006，95% CI：0.001，0.010；p < 0.05）相关；SIRI与MoCA相关（B = ?0.948，95% CI：?1.881，?0.014；p < 0.05）；PLR与MDS-UPDRS III（B = 0.049，95% CI：0.008，0.091；p < 0.05）、HAMA（B = 0.024，95% CI：0.003，0.045；p < 0.05）和HAMD（B = 0.034，95% CI：0.009，0.059；p < 0.01）相关。然而，经FDR校正后，这些关联均不再具有统计学显著性（所有q > 0.05），应视为探索性发现。
四、讨论与结论
讨论总结： 本研究发现，经FDR校正后，SIRI、MLR和MHR在PD患者中显著升高，与既往部分报道一致，但NLR、NHR和PLR未观察到显著的组间差异，可能与研究队列的种族差异有关。性别分层比较显示了不同模式，但正式的交互检验未支持性别特异性效应。与既往部分研究相反，SII在综合调整混杂因素后与H–Y分期无独立关联，PLR仅与H–Y = 3 vs. H–Y > 3比较存在显著关联但效应量极小。这一差异可能反映了本研究更严格的协变量调整。在完全调整模型中，病程和高血压是较高H–Y分期最强的独立相关因素。病程的主导作用与PD的进行性本质一致；高血压与较高H–Y分期的关联与既往将血管合并症与更严重PD联系起来的发现一致。高血压本身可驱动血小板激活并改变白细胞计数，提示既往报道的血小板相关指标（SII、PLR）与PD严重程度的关联可能被血管合并症所混杂。在症状相关性分析中，单变量和最小调整分析中SII、SIRI和PLR显示出名义关联，但经FDR校正后均不显著，可能反映真实的无效应、统计功效不足或未测量混杂因素（如睡眠质量、社会经济状况或药物相关情绪效应）的残余混杂。本研究的优势包括：使用多项逻辑回归避免等间距假设、全面调整关键混杂因素、应用FDR校正控制多重比较。局限性包括：回顾性单中心设计且仅纳入住院患者、横断面设计无法推断因果、临床诊断存在误诊风险、缺乏疾病对照组、残余混杂无法排除、单时间点采血可能无法捕捉稳定的炎症特征、依赖血液学比值而非直接细胞因子测量。
研究结论： 总之，经过严格调整和FDR校正后，病程和高血压是PD严重程度最强的相关因素，而SII和PLR无独立关联。这些发现提示，既往报道的关联可能被疾病慢性化和血管合并症所混杂。临床医生应谨慎解读升高的炎症指标，因其可能与较长的病程或血管危险因素相关，不应假定其反映PD特异性的神经炎症。
