《FOOD SCIENCE AND BIOTECHNOLOGY》：Compositional diversity and dietary implications of cereal and legume crops as functional resources for non-alcoholic fatty liver disease prevention: a review
编辑推荐：
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生与肥胖、胰岛素抵抗及饮食习惯相关。谷物与豆类作物含有多种具有预防NAFLD潜力的生物活性成分。本综述综合了关于谷物和豆类来源生物活性化合物的临床前动物研究（preclinical animal studies）以及人体观察
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发生与肥胖、胰岛素抵抗及饮食习惯相关。谷物与豆类作物含有多种具有预防NAFLD潜力的生物活性成分。本综述综合了关于谷物和豆类来源生物活性化合物的临床前动物研究（preclinical animal studies）以及人体观察性和干预性研究（human observational and intervention studies）的证据，重点聚焦支链氨基酸（BCAAs）、脂肪酸、膳食纤维（dietary fiber）和酚类化合物（phenolic compounds）。这些成分以情境依赖的方式调节肝脏脂质蓄积、氧化应激、炎症及代谢调控。然而，由于研究设计异质性、生物利用度（bioavailability）差异以及对食品加工（food processing）和作物变异性（crop variability）考虑不足，将其转化为实际膳食策略仍受限。未来研究应评估全食物（whole-food）途径和基于作物的复配策略（blending strategies），因为现有证据大多来自分离化合物、纯化提取物或补充剂模型（supplementation models）。总体而言，基于谷物和豆类的膳食策略显示出作为NAFLD预防和管理辅助途径的潜力；但仍需进一步临床研究确认其有效性并建立循证膳食建议。
引言（Introduction）：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）现亦被国际共识称为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），但因本文纳入研究多沿用NAFLD，故全文保留该术语。NAFLD以肝细胞过度脂质蓄积为特征，与肥胖尤其是腹型肥胖及膳食因素密切相关；过量精制碳水化合物和饱和脂质摄入与其发生相关，膳食干预和生活方式调整仍是防治核心。谷物与豆类作物是全球重要膳食来源，既提供碳水化合物、蛋白质和脂质，也含花青素、多酚等功能成分。既往研究多聚焦分离化合物、纯化提取物或补充剂模型，且剂量、干预时长和模型异质，难以直接比较。本文采用作物导向视角，将谷物和豆类视为全食物基质（whole-food matrices），综合考察作物种类、品种、环境、加工及其对生物活性成分组成、生物利用度和生理功能的影响。
NAFLD的病理生理学（Pathophysiology of NAFLD）：二次打击学说（two-hit theory）可解释NAFLD发生发展。第一次打击涉及胰岛素抵抗（insulin resistance）导致肝细胞脂质蓄积；第二次打击涉及蓄积脂质氧化及自由基等代谢副产物引起肝细胞损伤和炎症反应。氧化应激、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）、多种细胞因子及α/β趋化因子参与肝损伤、炎症和纤维化。胰岛素抵抗表现为组织对胰岛素生物反应降低；外周胰岛素抵抗表现为肌肉或脂肪组织己糖摄取下降，肝脏胰岛素抵抗则损害胰岛素介导的糖原合成增加和糖异生抑制，增加肝糖输出。肝脂肪变性先于肝脏胰岛素抵抗发生；蛋白激酶C（PKC）激活、胰岛素受体底物-1（IRS-1）酪氨酸磷酸化降低及c-Jun N端激酶（JNK）激活参与肝脏胰岛素抵抗。脂毒性指肝细胞脂质储存能力被持续摄取、从头合成和分泌受损所超越，导致细胞损伤，进而引起脂质代谢物直接凋亡或氧化脂肪酸和过氧化物诱导炎症，并可致线粒体损伤、星状细胞激活、微血管损伤和纤维化因子刺激，最终进展为纤维化和肝硬化。
粮食作物与主要成分（Food crops and major ingredients）：谷物和豆类在生物活性成分组成和丰度上差异显著，应被视为复杂全食物基质，其中蛋白质、BCAAs、膳食纤维、酚类化合物、脂肪酸、维生素和矿物质共同影响代谢功能。其生理效应不仅取决于单一成分丰度，还受作物种类、品种、生长环境和食品加工影响。燕麦和大麦富含β-葡聚糖（β-glucan）；高粱和小米含多样酚类化合物；大豆和赤小豆提供丰富蛋白质、BCAAs、膳食纤维和植物化学物。玉米-普通豆全食物配方在高脂饮食小鼠中可减轻肝脂肪变性并降低血清胆固醇和甘油三酯，伴肝脏脂质代谢相关基因表达变化。作物种类、品种变异、环境和加工共同影响全食物基质中成分互作及NAFLD相关分子通路，故后续虽按主要成分讨论，仍坚持作物导向。
支链氨基酸（BCAAs）：BCAAs包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是广泛分布于谷物和豆类的必需氨基酸，但作物间丰度差异明显；豆类尤其大豆的蛋白质和BCAAs通常高于谷物，而谷物BCAAs较低但伴随较多膳食纤维和酚类化合物。BCAA组成受品种、基因型、环境和农艺措施影响。BCAAs是蛋白质合成底物，并通过糖异生和脂质代谢参与能量稳态。其对NAFLD的作用呈情境依赖：NASH小鼠饮水给予2% BCAAs 8周可减少肝脏甘油三酯蓄积和血清转氨酶，主要抑制脂肪酸合酶（FAS）等脂生成基因；长期补充可减轻脂肪变、炎症和纤维化，并使肝肿瘤发生率由73.5%降至30.8%。但临床和机制研究提示，循环BCAAs升高或失衡可能与不良肝脏结局相关；活检证实的NAFLD/NASH患者中高循环BCAAs与3区肝细胞脂滴异质性相关；运动干预中循环BCAAs下降与肝脂肪含量改善相关，且独立于体质量指数和胰岛素抵抗。过量单个BCAA尤其缬氨酸可加重实验性NAFLD的脂肪变、氧化应激和炎症；蛋鸡摄入0.59%–0.79%缬氨酸8周时，较高水平（0.74%–0.79%）与肝脏氨基酸和脂肪酸代谢紊乱、氨基酸感应通路改变及炎症相关。总体效应取决于剂量、氨基酸平衡、代谢灵活性和暴露方式；不良关联多来自循环BCAAs而非膳食摄入。作物导向下，大豆BCAAs与异黄酮和可发酵膳食纤维共存，谷物BCAAs较低而膳食纤维和酚类较高，伴随成分可影响氨基酸生物利用度、肠道微生物代谢、胰岛素敏感性和肝脂代谢，故与纯化BCAA补充的反应可能不同。
脂肪酸（Fatty acids）：谷物和豆类脂质数量及脂肪酸组成差异反映作物种类、品种、基因型和生长环境。豆类尤其大豆脂质较高且多不饱和脂肪酸（PUFAs）丰富，包括亚油酸和α-亚麻酸；谷物如高粱和小米总脂较低，但脂肪酸谱以亚油酸为主。基因型和环境显著影响脂肪酸组成。肝脂肪变源于脂肪酸流入、从头脂质生成、β-氧化和脂质输出失衡；膳食脂肪酸质量和组成较总脂摄入更重要，饱和脂肪酸（SFAs）、单不饱和脂肪酸（MUFAs）和多不饱和脂肪酸（PUFAs）比例及n-6/n-3 PUFAs比值与肝脂蓄积、氧化应激和炎症信号相关。人群研究关联不完全一致；美国国家健康与营养调查数据分析显示，n-3和n-6 PUFAs摄入最高四分位者NAFLD风险显著低于最低四分位，提示反向剂量依赖关联。机制上，PUFAs抑制肝脏脂生成、增强胰岛素敏感性，并通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）通路减轻氧化应激和炎症，限制肝细胞甘油三酯蓄积。谷子（foxtail millet）油约含65%亚油酸，在实验性NAFLD中可减少肝脂蓄积并改善糖脂代谢，下调Acaca、Fasn和Scd1，激活AMPK–PPAR信号并调节肠道菌群和胆汁酸代谢。大豆是膳食不饱和脂肪酸重要来源，系统综述提示大豆干预可改善肝功能、肝甘油三酯和氧化应激，涉及Akt、AMPK和PPARα。但以n-6 PUFAs为主的大豆油与高胆固醇膳食结合时可加重线粒体功能障碍、脂质过氧化和炎症，促进单纯脂肪变向NASH进展。反式脂肪酸和氧化脂质持续加重NAFLD；动物研究显示高反式脂肪酸摄入增加肝脂质过氧化、抑制抗氧化酶并诱导肝细胞气球样变和坏死性炎症。作物脂质与膳食纤维、蛋白质、植物甾醇和酚类化合物共存，可影响脂质消化、生物利用度、肠道微生物代谢和肝脂稳态，完整食物反应可能不同于纯化脂肪酸或分离植物油。
酚类化合物（Phenolic compounds）：酚类化合物广泛分布于谷物和豆类，其组成和丰度受作物种类、品种、基因型、环境及采后加工影响。高粱和小米富含酚酸、单宁和花青素等类黄酮；大豆富含异黄酮。作物身份决定酚类数量、多样性和生物利用度。多酚具有抗氧化、抗炎和胰岛素增敏作用，可多靶点应对NAFLD的脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、慢性低度炎症、线粒体功能障碍和肠道菌群失调。随机安慰剂对照试验显示，NAFLD患者补充大豆异黄酮100 mg/d共12周可显著降低血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇及人体测量指标，部分通过调节PPARs等脂代谢转录因子和抑制肝脂生成。谷子结合多酚可恢复肠道菌群、增强肠屏障并增加短链脂肪酸（SCFAs）产生；谷子补充可改善糖尿病NAFLD小鼠肝脂和氧化应激标志。高粱麸多酚具有降脂和增强线粒体功能作用；挤压高粱粉可抑制肝脂生成并激活脂联素受体–PPARα信号，且多酚可直接结合PPARα。富含花青素的色素谷物可改善脂糖代谢、减轻氧化应激和炎症信号并调节肠道菌群失调。酚类效应应在全食物基质中解释，其与膳食纤维、蛋白质、脂质、维生素和矿物质共存可影响生物可及性、肠道微生物代谢和生物活性，纯化多酚补充的反应不能完全代表完整谷物和豆类食物。
膳食纤维（Dietary fiber）：膳食纤维组成因作物种类、品种、基因型、环境和加工而异。燕麦和大麦是可溶性β-葡聚糖主要来源；小米主要提供不溶性膳食纤维及植物化学物；大豆和赤小豆提供膳食纤维、蛋白质、异黄酮和非消化碳水化合物。膳食纤维通过糖稳态、脂代谢和肠–肝轴发挥防治NAFLD作用。流行病学和干预研究提示较高膳食纤维摄入或纤维强化干预与代谢改善和肝脂蓄积减少相关。可溶性和可发酵膳食纤维延迟碳水化合物吸收、减弱餐后血糖波动并抑制肝脏从头脂质生成；结肠发酵产生SCFAs尤其丙酸和丁酸，增强肝脂肪酸氧化、抑制炎症信号、强化肠屏障并减少内毒素转位和慢性低度炎症。小米麸可溶性膳食纤维可减少高脂饮食小鼠肝甘油三酯和胆固醇蓄积，增加SCFAs，上调PPARα并抑制固醇调节元件结合蛋白1c（SREBP-1c）；发酵小米纤维较未发酵纤维更具代谢益处。大豆系统综述和荟萃分析显示其可改善肝酶、肝脂指标和氧化应激，涉及Akt/AMPK/PPARα，但不能完全归因于膳食纤维，提示全食物基质中可发酵纤维、蛋白质和植物化学物协同作用。
挑战与局限（Challenges and limitations）：食物基质复杂性是主要挑战，谷物和豆类多成分可能协同或拮抗，多数研究报道关联而非因果。作物种类和品种间成分差异使分离化合物机制发现不能直接外推至全食物干预。临床前与临床证据异质性亦限制转化；尽管临床试验支持全谷物干预改善代谢和肝脏结局，但疾病阶段、膳食背景、代谢状态和干预设计差异导致效应量和可重复性不一致。生物利用度和代谢命运亦为挑战；多酚、肽和氨基酸经历消化、微生物代谢和肝脏生物转化，可能改变生物活性；BCAAs呈情境依赖，高循环BCAAs与胰岛素抵抗和NAFLD进展相关，而特定膳食条件下又有益处。食品加工和储藏影响考虑不足；热处理、挤压、发酵和研磨可改变蛋白质、脂质和酚类结构及生物利用度，过度热处理或高剪切可致蛋白变性、聚集和美拉德反应（Maillard reactions），降低氨基酸消化率或改变餐后氨基酸反应；不饱和脂肪酸加工储藏中易氧化形成氧化脂质或反式脂肪酸，加重肝脏氧化应激和炎症；受控发酵或优化挤压可增强结合多酚释放和生物可及性。品种、生长条件和农艺措施亦造成功能成分谱差异，基因型×环境互作显著，但NAFLD相关研究常缺乏品种信息，影响可重复性和跨研究比较。长期安全性和最佳摄入量证据有限，浓缩生物活性成分长期消费可能存在代谢风险，NAFLD标准化摄入建议缺乏。功能食品和特殊医学用途食品监管框架地区差异，现行评价标准可能不足以反映全食物干预复杂性。
未来研究方向（Future research directions）：未来应从分离化合物转向作物导向和全食物框架，评估真实膳食条件下完整食物干预，而非还原性实验系统；整合代谢组学（metabolomics）、食品组学（foodomics）和肠道微生物组（gut microbiome）分析，以理解协同和情境依赖效应。应桥接临床前与临床证据，避免跨异质系统直接机制外推，评估作物组成、剂量、膳食背景和疾病阶段对生物反应的影响；开展明确NAFLD分期、标准化膳食背景和足够干预时长的人体干预，并采用纳入代谢状态、胰岛素抵抗、肠道菌群和习惯性膳食模式的分层设计。未来还需评估品种选择、采后处理、食品加工和制备方法对成分、生物利用度和功能的影响；热加工、挤压、发酵及非热技术可改变谷物成分结构、稳定性和效能，品种选择、育种和基因型×环境互作应纳入营养研究，并透明报告品种、农艺条件和加工方法。作物复配策略亦具前景，谷物–豆类或多谷物组合可改善营养平衡并促进膳食纤维、酚类、蛋白质和脂肪酸互补互作，但直接NAFLD证据仍有限，且现有复配研究在作物组合、干预设计和模型中差异较大。未来应建立循证摄入范围、长期安全性和剂量–反应关系，尤其针对BCAAs等情境依赖成分。结论（In conclusion）：谷物和豆类作物作为复杂全食物基质，其多成分共同影响肝脏脂质代谢、氧化应激、炎症和肠道菌群，生理功能由作物种类、品种、生长环境和食品加工决定；跨学科整合作物科学、食品加工、营养生化和临床营养，有助于将作物特异性营养特征转化为循证膳食策略和功能食品开发。
