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我们饶有兴致地阅读了??reden等人的文章《家族性渗出性视网膜血管病变的临床及多模态影像学特征：遗传与表型谱》引用1。该研究在一组异质性家族性渗出性视网膜血管病变（FEVR）患者队列中提供了宝贵的临床及多模态影像学观察结果。然而，尽管文章着重强调了遗传谱及基因型与表型的关联，但对于遗传分析的方法学及分子发现却提供了有限的信息。我们认为，遗传数据的缺乏限制了所报告结果的解读，并值得进一步讨论。
首先，遗传分析的方法描述不充分。尽管全外显子组测序（WES）构成了该研究的核心组成部分，但方法部分仅用了一句话描述基因检测方法。关键细节，包括测序深度和覆盖度、变异过滤策略以及ACMG/AMP分类标准，均未报告。引用2–4 此外，尚不清楚变异分析是否仅限于已知的FEVR相关基因，如果是，包含了哪些基因，或者是否进行了更广泛的表型引导或全外显子组分析。此外，作者未说明所有28名患者是否均使用统一的分析流程进行了WES，或者部分病例是否进行了靶向家族检测。这些遗漏对于解读11例遗传未确诊的病例尤为重要，因为目前尚不清楚是未识别到相关变异，还是意义不明确的变异被排除在报告结果之外。缺乏这些信息，将无法充分评估基因检测的分析局限性以及所报告的分子诊断阳性的解读。
其次，尽管文章着重强调了FEVR的遗传谱，但研究并未提供变异水平的分子发现。尽管报告了在17名患者中FZD4、LRP5、KIF11、NDP和TSPAN12中的致病性或可能致病性变异，但表1仅列出了受累基因及变异数量，未说明核苷酸改变（HGVS cDNA表示法）、相应蛋白改变、参考转录本、纯合性或杂合性，以及变异特异性ACMG/AMP分类。因此，所报告的致病性分类无法独立评估，也无法确定所识别的变异是新型变异还是此前已报道的变异。更重要的是，这一遗漏直接影响了对所报告基因型与表型关联的解读。作者报告携带LRP5变异的患者中严重视网膜受累的频率显著高于携带其他基因变异的患者（OR：7.42，p = 0.008）。然而，由于缺乏不同遗传组别中等位基因状态和变异类型的信息，尚不清楚这一关联反映的是基因特异性效应还是变异潜在分子特征上的差异。既往研究报告称，双等位基因变异不仅在LRP5中，而且在FZD4和TSPAN12中也与更严重的FEVR表型相关，凸显了等位基因状态对不同FEVR相关基因疾病严重性的潜在影响。引用5–7 因此，应在正文中呈现患者水平的分子发现，包括变异描述、纯合性或杂合性以及致病性分类，并在补充材料中提供详细的分类证据。此外，将所识别的变异提交至ClinVar等公共数据库将扩展该研究的临床和科学价值，有助于其他FEVR患者的变异解读并支持未来的基因型与表型研究。引用8
第三，患者水平与家系水平遗传分布的区别值得考虑。该研究包含28名患者，其中22名为先证者，6名为受累家族成员。值得注意的是，病例9–12属于同一家庭并携带相同的KIF11致病变异，然而这四名个体均贡献于所报告的KIF11频率14.3%（4/28），尽管他们代表的是一个家庭。因此，所报告的患者水平频率可能高估了KIF11在该队列遗传谱中的贡献。此外，在6名受累家族成员中，仅3人被明确标识为KIF11先证者的亲属（病例10–12）。其余三人的家族关系和遗传发现未明确说明，进一步限制了对所报告基因频率的解读。虽然纳入多名受累家族成员对于展示家族内表型变异性具有重要价值，但旨在表征队列分子谱的基因频率应在非亲缘先证者或家系水平而非患者水平上计算。引用9，引用10
最后，上述方法学和报告局限性凸显了将医学遗传学专业知识整合到基因型与表型关联研究中的重要性。遗传检测结果的解读不仅仅是识别疾病相关基因，还涉及严格的变异分类、等位基因状态和遗传模式评估，以及分子发现的临床相关性评价。因此，当遗传发现构成研究结论的核心组成部分时，眼科医生与医学遗传学专家之间的密切合作尤为重要。引用11，引用12 这种合作以及分子发现的透明报告，将增强该研究所报告基因型与表型关联的解读并提升其临床意义。
利益声明
作者在本文献通讯中声明不存在利益冲突。
