《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Immune Cells in Hair Follicle Physiology and Pathology
编辑推荐：
摘要专业翻译
毛囊（hair follicle, HF）是一个具有内在周期性活动、能够生成毛干的精密微型器官。多种免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、T细胞和朗格汉斯细胞（Langerhans cells），定植于毛囊周围，共同构成一个精细而复杂的免疫微环境。本
摘要专业翻译
毛囊（hair follicle, HF）是一个具有内在周期性活动、能够生成毛干的精密微型器官。多种免疫细胞，包括巨噬细胞、肥大细胞、T细胞和朗格汉斯细胞（Langerhans cells），定植于毛囊周围，共同构成一个精细而复杂的免疫微环境。本综述系统总结了毛囊微环境中各类免疫细胞的特异性分布、动态变化及生物学功能，并着重阐述了它们在维持毛囊生理稳态与介导病理损伤中的双重作用。在生理条件下，这些免疫细胞通过精确调控毛囊干细胞（hair follicle stem cell, HFSC）活性、调节毛囊周期进程以及抵御微生物入侵，维持毛囊的正常生理功能。然而，感染、机械创伤和心理应激等多种应激因素可破坏毛囊免疫稳态，进而触发病理性功能障碍。本文进一步阐述了特定免疫细胞在毛囊相关疾病中的关键作用。深入理解毛囊免疫系统生理调控与病理失衡的机制，不仅为阐明脱发的发病机制提供了新的机制性见解，也为开发靶向免疫调节的创新治疗策略奠定了坚实的理论基础。
论文主体内容总结
毛囊周围免疫细胞的组成
毛囊周围富集的免疫细胞主要包括巨噬细胞、肥大细胞、CD4? T细胞、CD8? T细胞和朗格汉斯细胞，它们分别定位于毛囊远端上皮和毛囊周围间充质组织中执行免疫调节功能。在人毛囊中，巨噬细胞和肥大细胞主要分布于毛囊周围结缔组织鞘；朗格汉斯细胞主要定位于毛囊漏斗部和皮脂腺周围区域；CD8? T细胞在表皮中散在分布，数量远少于CD4? T细胞；CD4? T细胞稀疏分布于毛囊口、皮脂腺、外根鞘和结缔组织鞘，在毛囊远端段积聚最多。人皮肤中约10%的CD4? T细胞为具有强免疫抑制特性的FoxP3?调节性T细胞（Treg细胞），富集于毛囊丰富的皮肤区域，并优先定植于毛囊隆突区。健康人头皮中少量组织驻留γδ T细胞（主要为Vδ1?亚群）主要局限于毛囊漏斗部。
毛囊周围免疫细胞的功能
参与毛囊周期调控的免疫细胞
巨噬细胞：巨噬细胞在整个毛囊周期中经历剧烈的数量和表型变化。凋亡的巨噬细胞分泌Wnt家族配体，激活毛囊干细胞中的Wnt/β-catenin信号通路，打破干细胞静息状态，促进其增殖分化并启动生长期。毛囊周围静息期TREM2?真皮巨噬细胞分泌制瘤素M（OSM），OSM与毛囊干细胞上特异性受体结合并激活JAK-STAT5信号通路，抑制干细胞增殖、维持静息状态并阻滞毛发生长。在静息期晚期，TREM2?巨噬细胞丰度下降，OSM分泌减少，STAT5介导的抑制作用解除，毛囊干细胞被重新激活，毛囊由静息期进入生长期。在人毛囊由生长期向退行期转化过程中，毛囊周围巨噬细胞发生三种同步变化：细胞凋亡、由M1向M2亚型表型转化以及Wnt配体表达上调。毛囊内源性活性氧（ROS）调节DNA损伤与修复的动态平衡并触发毛囊上皮细胞的程序性凋亡，凋亡细胞碎片诱导毛囊周围巨噬细胞由M1向M2表型极化，M2巨噬细胞分泌Wnt相关调控分子，而TREM2?巨噬细胞产生OSM传递生长抑制信号，两类巨噬细胞协同驱动毛囊周期的渐进性转换。
肥大细胞：肥大细胞作为毛发生长的正向调节因子最初在小鼠模型中得到验证。在小鼠皮肤生长期晚期，肥大细胞被激活并发生脱颗粒，释放P物质（SP）、组胺、促炎细胞因子等生物活性介质，这些因子抑制促生长信号级联并诱导毛囊上皮细胞凋亡，从而启动和促进退行期进程。耗竭肥大细胞或抑制其活化可导致生长期延长和退行期启动受损。
γδ T细胞：γδ T细胞缺陷小鼠表现出异常毛囊周期表型，包括晚期生长期进展延迟、程序性退行期启动受损以及静息期过度缩短伴过早的生长期再进入。皮肤驻留γδ T细胞分泌角质形成细胞生长因子（KGF）和转化生长因子-β（TGF-β），与肥大细胞协同调控毛囊周期动态。
调节性T细胞：皮肤驻留Treg细胞是毛囊干细胞龛的重要组成成分。Treg细胞通过Jag1-Notch信号轴直接促进毛囊干细胞增殖和分化，从而启动和维持生长期。毛囊隆突区驻留Treg细胞主要在静息期积聚，通过Jag1分泌激活Notch通路，并通过TGF-β3产生调节Smad信号，直接唤醒静息毛囊干细胞并触发生长期启动。
朗格汉斯细胞：朗格汉斯细胞在退行期早期内吞未能整合入新生毛干的冗余黑色素。基因消融朗格汉斯细胞不影响毛囊发育形态发生，表明朗格汉斯细胞不直接参与毛囊周期调控。
参与毛囊再生的免疫细胞
巨噬细胞：全层皮肤损伤后，巨噬细胞经历典型的M1向M2表型极化。M2巨噬细胞分泌肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、Wnt配体和TGF-β，驱动表皮干细胞和真皮成纤维细胞重编程，限制过度局部炎症以防止瘢痕形成，最终促进创面微环境中毛囊的从头再生。机械性皮肤拉伸诱导趋化因子释放以招募巨噬细胞并促进其M2极化，极化的M2巨噬细胞平衡Wnt和骨形态发生蛋白（BMP）信号活性，驱动毛囊干细胞增殖和毛囊再生。淫羊藿苷可诱导巨噬细胞M2极化并增强毛囊从头新生。微针治疗可局部触发M2巨噬细胞极化，激活的M2巨噬细胞分泌HGF和IGF-1并激活Wnt/β-catenin信号通路，唤醒静息毛囊干细胞。当拔毛密度达到临界阈值时，受损毛囊分泌CCL2招募外周巨噬细胞，招募的巨噬细胞释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）并激活经典Wnt信号，不仅促进受损毛囊修复，还诱导邻近静息毛囊的同步生长激活。M2极化巨噬细胞还增强局部血管生成，进一步支持毛囊再生和组织修复。
γδ T细胞：皮肤损伤激活真皮γδ T细胞产生成纤维细胞生长因子9（FGF9），FGF9诱导成纤维细胞分泌Wnt2a并激活真皮Wnt信号级联，激活的成纤维细胞通过正反馈环进一步产生FGF9以放大再生信号，最终促进创面组织中毛囊新生。角质形成细胞来源的IL-1α和IL-7协同激活皮肤γδ T细胞，激活的γδ T细胞随后通过FGF9分泌促进毛囊干细胞增殖。在大面积皮肤创面中，受损细胞释放的胞内DNA激活TLR9信号，上调CCL27表达以招募γδ T细胞至创面部位，富集并激活的γδ T细胞产生双调蛋白（AREG），加速表皮修复和毛囊干细胞增殖。
调节性T细胞：皮肤损伤升高局部糖皮质激素水平，糖皮质激素与毛囊周围Treg细胞上表达的糖皮质激素受体（GR）结合，GR信号上调CXCR4表达以介导Treg锚定至毛囊，并转录性促进TGF-β3合成，TGF-β3以旁分泌方式激活毛囊干细胞并启动毛发生长。毛囊上段角质形成细胞分泌CXCL12形成特异性趋化梯度，CXCR4-CXCL12轴介导Treg精确归巢至毛囊干细胞龛。Treg分泌的细胞因子进一步激活毛囊干细胞，而Treg功能受损导致毛囊干细胞持续静息和毛发再生缺陷。
参与毛囊免疫防御的免疫细胞
毛囊口是微生物和寄生虫入侵的主要门户。巨噬细胞和肥大细胞具有强大的吞噬能力，可吞噬入侵病原体并参与抗原加工和呈递。朗格汉斯细胞作为专业抗原呈递细胞，识别外源抗原并构成抵御外部微生物入侵的主要免疫屏障。固有淋巴样细胞（ILCs）在皮肤组织重塑和固有抗菌免疫中发挥关键作用，2型ILC上调IL-13表达以限制毛囊内螨虫定植和入侵并维持毛囊结构完整性。在金黄色葡萄球菌感染毛囊期间，中性粒细胞迁移至毛囊周围吞噬细菌并触发局部慢性炎症。CCR6? Treg细胞在CCL20趋化诱导下大量迁移至新生皮肤并定植于毛囊，介导宿主对皮肤共生微生物的免疫耐受。
参与毛囊免疫豁免建立的免疫细胞
免疫豁免是保护特化组织和器官免受自身免疫炎症损伤的保守调控机制。局部毛囊组织表现出低MHC I类分子表达，抑制过度炎症反应、防止自身免疫损伤并保障毛发生长不间断进行。毛囊外根鞘细胞低表达MHC I类分子，导致抗原呈递受损和T细胞介导炎症反应减弱。真皮乳头细胞分泌TGF-β和HGF以抑制过度局部免疫激活。Treg细胞高表达高亲和力IL-2受体，有效抑制自身反应性T细胞活化并建立局部耐受性微环境。Foxp3?皮肤驻留Treg细胞驻留于隆突区毛囊干细胞周围，分泌TGF-β和IL-10阻断CD8? T细胞和NK细胞浸润，限制局部促炎淋巴细胞异常活化并减少TNF和IFN-γ等促炎细胞因子和介质产生，从而构建有利于毛囊干细胞稳态和激活的免疫豁免龛。此外，肥大细胞释放组胺和类胰蛋白酶以调节局部免疫应答并减轻过度毛囊炎症。
毛囊相关疾病的免疫病理机制
斑秃
斑秃（AA）是一种代表性自身免疫性脱发，由针对自体毛囊的失调免疫应答驱动，导致生长期提前终止、毛干生长停滞和局部脱发。大量细胞毒性CD8? T细胞特异性浸润并损伤毛囊上皮是AA发病的核心起始事件，特异性清除CD8? T细胞可有效预防和逆转AA病理损伤。细胞毒性CD8?NKG2D? T淋巴细胞被确认为AA免疫发病的关键驱动因素。慢性AA患者毛球和隆突区存在CD4? Th17细胞和CD8?细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的区室化浸润，CCR6? Th17细胞主要积聚于毛球周围，破坏毛囊免疫豁免，并通过分泌IL-17和IFN-γ促进CTL招募和激活。AA皮损毛囊中肥大细胞密度增加且脱颗粒过度，激活的肥大细胞上调共刺激分子并与CD8? T细胞相互作用。AA患者毛球和毛球周围组织中大量促炎性Vδ1? γδ T细胞浸润，激活的Vδ1? γδ T细胞高表达NKG2D和IFN-γ，旁分泌IFN-γ诱导毛囊异位MHC I类分子上调，并刺激朗格汉斯细胞和真皮树突状细胞分泌大量IL-15，进一步放大CD8? CTL的致病性激活。Treg缺陷和功能障碍与AA发生和进展密切相关，自体Vδ2?Foxp3? γδ Treg细胞可有效修复受损毛囊免疫豁免，抑制IL-15/IFN-γ主导的自身免疫炎症环。
毛发扁平苔藓
毛发扁平苔藓（LPP）是最常见的原发性瘢痕性脱发之一，以T细胞介导的自身免疫为核心发病机制。LPP皮损中肥大细胞浸润和脱颗粒增加，激活的肥大细胞产生IL-17A和IL-23并表达功能性IL-23受体，通过IL-23/IL-17炎症轴介导疾病进展。LPP皮损以M2巨噬细胞浸润为主，CD163? M2巨噬细胞丰度显著高于CD86? M1巨噬细胞，M2巨噬细胞是LPP中异常毛囊周围胶原沉积和不可逆毛囊瘢痕化的关键介质。
盘状红斑狼疮
盘状红斑狼疮（DLE）是由紫外线辐射、激素紊乱和微生物感染等多种风险因素触发的自身免疫性疾病，最终导致瘢痕性脱发。CD8? T细胞构成早期DLE皮损的主要浸润免疫细胞，激活的CD8? T细胞分泌颗粒酶B诱导角质形成细胞凋亡和坏死。在DLE晚期阶段，CD20? B细胞成为优势炎症细胞群体，介导进行性毛囊纤维化和破坏。
脱发性毛囊炎
脱发性毛囊炎（FD）是一种慢性化脓性和破坏性毛囊疾病，归类为原发性瘢痕性脱发。在金黄色葡萄球菌感染期间，中性粒细胞吞噬入侵细菌并触发持续性慢性炎症，诱导毛囊纤维化、毛囊萎缩和皮脂腺破坏。临床标本分析证实肥大细胞是局部IL-17的主要细胞来源，驱动FD中不依赖T细胞的慢性破坏性毛囊炎症。
应激性脱发
应激性脱发是由躯体和心理应激触发毛囊周期失调导致的非瘢痕性脱发。慢性应激上调皮肤神经纤维中P物质（SP）表达，SP诱导肥大细胞产生ROS并促进毛囊过早进入退行期。应激刺激激活皮肤神经释放SP，通过NK1受体信号触发毛囊周围肥大细胞脱颗粒。应激条件下，交感神经分泌去甲肾上腺素，通过Adrb2受体激活诱导皮肤巨噬细胞M1极化，激活的M1巨噬细胞促进NLRP3/caspase-1炎症小体组装并分泌成熟IL-1β和IL-18，诱导毛囊干细胞凋亡和过早进入静息期，最终导致应激相关脱发。
