哮喘与皮质类固醇暴露对超重和肥胖儿童血糖标志物的影响

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Impact of Asthma and Corticosteroid Exposure on Glycemic Markers in Overweight and Obese Children

　　

目的：皮质类固醇是哮喘管理的基石治疗药物，但其与高血糖和胰岛素抵抗相关。本研究评估了超重或肥胖儿童中哮喘特征与血糖标志物之间的关联，并探讨皮质类固醇暴露是否改变这些关联。 方法：这项横断面研究纳入了来自中东和北非地区的199名年龄6-17岁的超重或肥胖儿童。研究对象分为两组：哮喘组（OO-A）（N=100）和无哮喘组（OO）（N=99）。哮喘表型分类为2型（血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL，FeNO≥30 ppb，或确诊过敏）或非2型哮喘。基于FEV1%预计值将哮喘严重程度分类为：轻度（≥80%）、中度（60%至<80%）和重度（<60%）。采用线性和逻辑回归模型评估在调整皮质类固醇使用前后哮喘特征与循环中血糖标志物之间的关联。 结果：仅在未调整皮质类固醇使用时，哮喘与较高的HbA1c（β=0.152，p=0.007）和糖尿病前期（HbA1c≥5.7%）（OR=2.69，p=0.026）相关。中介分析显示，皮质类固醇暴露可能解释了哮喘对HbA1c总效应的45.4%（p=0.024）。无哮喘肥胖组（OO）的胰岛素抵抗（HOMA-IR≥2.5）患病率更高（p=0.029）。在未调整皮质类固醇时，2型哮喘与较高HbA1c相关（β=0.176，p=0.002），但在调整皮质类固醇后该关联减弱（β=0.116，p=0.057）。无论是否调整皮质类固醇，重度哮喘均与较高HbA1c显著相关（β=0.347-0.409，p<0.05）。未发现与其他血糖标志物的一致关联。 结论：超重/肥胖儿童中哮喘与HbA1c的关联可能主要由皮质类固醇使用介导。重度哮喘可能与HbA1c存在独立于类固醇使用的直接关联。鉴于横断面研究设计和有限的样本量，这些发现需要在更大规模的纵向研究中得到证实，这些研究应包含更精确的皮质类固醇暴露评估和其他混杂因素，以阐明因果通路，并评估优化哮喘管理同时最小化皮质类固醇暴露是否能降低这一易感人群的长期代谢风险。

研究背景

哮喘是全球儿童中最常见的慢性呼吸道疾病，2021年全球约有1.26亿儿童和青少年患有哮喘。皮质类固醇是儿童哮喘治疗的基石，通过抑制促炎转录因子、下调细胞因子表达和调节免疫细胞功能发挥抗炎作用。然而，皮质类固醇可能通过增加肝脏糖异生、减少外周葡萄糖摄取、改变胰腺β细胞功能和损害胰岛素合成与分泌等多种机制损害葡萄糖代谢。已有研究关于皮质类固醇治疗对哮喘儿童糖代谢影响的结论尚不一致：一项病例对照研究发现接受低剂量吸入性皮质类固醇治疗的哮喘儿童HbA1c水平显著高于健康对照组，而2024年发表的一项前瞻性队列研究则未发现持续吸入性皮质类固醇治疗六个月后HbA1c的显著变化。此外，儿童肥胖可进一步加重对皮质类固醇治疗的代谢易感性，因为肥胖与胰岛素抵抗、脂肪因子信号失调和低度全身炎症相关，所有这些都会影响葡萄糖调节。尽管肥胖作为哮喘儿童合并症的患病率很高且在不断增加，但尚无研究专门针对超重和肥胖儿童这一代谢易感性更高的人群探讨皮质类固醇治疗的代谢效应。此外，哮喘表型、疾病严重程度和炎症细胞因子对血糖结局的影响也尚未得到充分探索。为填补这些空白，本研究评估了哮喘特征与血糖标志物之间的关联，并检验了皮质类固醇暴露是否改变了这些关联。

研究方法

这是一项名为"Sphingolipids in Childhood Asthma and Obesity (SOAP)"大型多用途横断面研究的一个分支，于2017年8月至2024年12月期间进行。研究对象为199名来自中东和北非地区居住在卡塔尔的6-17岁儿童，分为超重/肥胖伴哮喘组（OO-A，n=100）和超重/肥胖不伴哮喘组（OO，n=99）。哮喘诊断由医生依据国际儿童哮喘和过敏症研究指南确认。超重和肥胖定义为BMI分别≥同年龄同性别第85和第95百分位数。主要技术方法包括：1）哮喘表型分类：基于血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL、FeNO≥30 ppb或确诊过敏（特异性IgE≥0.35 kU/L或皮肤点刺试验风团直径≥5mm）中的至少一条标准划分为2型哮喘，不符合者为非2型哮喘；2）哮喘严重程度分级：基于FEV₁%预计值分为轻度（≥80%）、中度（60%至<80%）和重度（<60%）；3）血糖标志物检测：包括HbA1c（采用NGSP标准化离子交换高压液相色谱法）、120分钟葡萄糖浓度、空腹血糖（己糖激酶光度法）、空腹胰岛素（免疫分析法）和HOMA-IR计算；4）统计学方法：使用线性回归和逻辑回归模型评估关联，通过有向无环图识别混杂因素，并进行了中介分析评估皮质类固醇使用的介导效应。

研究结果

人口学和临床特征：OO-A组男性比例显著高于OO组（73.0% vs 44.4%，p<0.001），平均BMI显著低于OO组（27.2±6.0 kg/m² vs 32.2±8.9 kg/m²，p<0.001）。OO-A组中87.6%为2型哮喘表型，75.0%为轻度哮喘。OO-A组的肺功能参数显著低于OO组。OO-A组的HbA1c平均值和糖尿病前期患病率显著高于OO组（p=0.007和p=0.005），但OO组的胰岛素抵抗（HOMA-IR≥2.5）患病率更高（p=0.029）。

哮喘状态与血糖标志物的关联：在未调整皮质类固醇使用的模型中，哮喘与较高HbA1c显著相关（β=0.152，p=0.007），但调整皮质类固醇使用后该关联不再显著。中介分析显示，皮质类固醇使用可能介导了哮喘对HbA1c总效应的45.4%（p=0.024）。

哮喘表型与血糖标志物的关联：2型哮喘在未调整皮质类固醇使用时与较高HbA1c显著相关（β=0.176，p=0.002），但调整后关联变为边缘显著（β=0.116，p=0.057）。非2型哮喘在任何模型中均与HbA1c无显著关联。

哮喘严重程度与血糖标志物的关联：重度哮喘在调整皮质类固醇使用后仍与较高HbA1c显著相关（β=0.347，p=0.028），且在不调整时关联更强（β=0.409，p=0.008）。轻度哮喘仅在未调整皮质类固醇时与较高HbA1c显著相关（β=0.128，p=0.029）。

哮喘特征与糖尿病前期的关联：仅在未调整皮质类固醇使用时，哮喘儿童发生糖尿病前期的几率是无哮喘儿童的2.69倍（OR=2.69，p=0.026），2型哮喘和轻度哮喘也显示出类似的模式。

讨论与结论

本研究表明，超重和肥胖儿童中哮喘与HbA1c升高的关联可能主要由皮质类固醇使用解释，后者介导了约45%的总效应。2型哮喘虽与HbA1c升高相关，但调整皮质类固醇后该效应减弱，提示皮质类固醇暴露而非炎症表型本身可能是该人群中血糖变化的主要驱动因素。然而，重度哮喘即使在调整皮质类固醇和细胞因子后仍与较高HbA1c独立相关，提示重度疾病可能与血糖控制存在直接关联。值得注意的是，无哮喘肥胖组的胰岛素抵抗患病率更高，这可能与其更高的BMI有关，表明肥胖相关的脂肪积累是该组胰岛素抵抗的主要驱动因素，而哮喘儿童的血糖升高可能与皮质类固醇暴露的关系更为密切。

研究结论：超重和肥胖儿童中哮喘与HbA1c升高的关联可能主要由皮质类固醇使用所介导。重度哮喘可能与HbA1c存在独立于类固醇使用的直接关联。鉴于横断面研究设计、有限的样本量和某些分析的探索性质，这些发现提示的可能关联需要在更大规模、更长周期的纵向研究中得到证实，这些研究需包含更精确的皮质类固醇暴露评估、哮喘控制状况、青春期状态、社会经济和生活方式因素。未来研究还需阐明因果通路，并确定优化哮喘管理同时最小化皮质类固醇暴露是否能降低这一易感人群的长期代谢风险。