《Cancer Treatment Reviews》：Role of maintaining the TKI backbone in oncogene-driven NSCLC after progression
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摘要酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为癌基因成瘾性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了转折点，提供了前所未有的疗效。然而，大多数肿瘤最终会发展出耐药性并出现疾病进展，通常促使停止使用靶向药物并转向非靶向治疗，如化疗。我们通过一篇叙述性文献综述探索了当前关于在疾病进展后继续抑制致
摘要
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为癌基因成瘾性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了转折点，提供了前所未有的疗效。然而，大多数肿瘤最终会发展出耐药性并出现疾病进展，通常促使停止使用靶向药物并转向非靶向治疗，如化疗。我们通过一篇叙述性文献综述探索了当前关于在疾病进展后继续抑制致癌驱动因素的循证证据，检索截止日期为2026年8月24日，包括临床试验、回顾性分析、病例报告、病例系列和临床前模型。在所有驱动因素中，仅EGFR突变型NSCLC提供了支持在疾病进展后维持驱动因素抑制的II/III期证据。EGFR靶向治疗与化疗或MET抑制剂联用与单独化疗或MET抑制剂单药相比，与改善的客观缓解率和无进展生存期（PFS）相关，尽管这些试验存在若干局限性。ALK和KRAS G12C的证据仅限于小样本早期试验和有限的临床信号，而其余驱动因素（RET、METex14、NTRK、HER2、ROS1、BRAF和EGFR外显子20）的证据主要来源于临床前或个案报道，使得继续治疗仍属实验性。伴随出现的耐药机制、异质性肿瘤演变以及潜在的叠加毒性使解读该"骨干"治疗对临床获益的贡献变得复杂。因此，继续治疗不应常规应用，而应根据进展模式和部位、再活检结果、中枢神经系统疾病控制、预期毒性以及患者意愿进行个体化调整。鉴于许多致癌驱动因素的罕见性以及开展足够样本量的随机对照试验所面临的挑战，确定性数据可能在未来几年内对多种耐药场景仍不可获得。
引言
非小细胞肺癌（NSCLC）是一组由各种癌基因改变驱动的异质性肿瘤，这些改变影响参与增殖、存活和转移的信号通路。这些致癌驱动因素的发现催生了靶向治疗的发展，主要是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），将癌基因成瘾性NSCLC的治疗从"一刀切"的方法转向精准治疗[1]，[2]。
可操作改变通过二代测序（NGS）、免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）进行鉴定。NCCN指南推荐进行广泛的NGS以获得全面的分子谱，包括DNA和RNA[3]。
组织活检是分子检测的标准方法，因为它能够实现肿瘤改变的确切检测。基于循环肿瘤DNA的液体活检越来越多地用于补充组织活检，或在肿瘤组织不足或无法获取时作为替代方案。然而，阴性结果应在组织上进行验证[3]。
尽管靶向药物取得了重要成功，但大多数肿瘤最终会发展出耐药性并出现疾病进展[4]。在临床上，TKI治疗期间出现疾病进展通常促使停止使用该药物并转向其他疗法，通常是化疗，而化疗疗效有限[3]。新兴数据表明，当联合第二种药物时，在疾病进展后维持致癌驱动因素抑制可能带来一定的临床获益。然而，这一策略的疗效和可行性仍待探索，且证据仍然零散。在本综述中，我们综合了该主题的现有数据，涵盖细胞系、类器官、异种移植和临床试验的研究。
章节片段
方法
我们进行了一项关于肺癌疾病进展后继续致癌驱动因素抑制的叙述性文献综述。我们检索了PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane对照试验注册中心数据库和Web of Science，检索截止日期为2026年8月24日，使用"tyrosine kinase inhibitors""TKI""progression""maintenance""continued therapy""lung cancer""resistance"和"combination therapy"等术语，并补充了相关文章的参考文献。我们纳入了随机和非随机
疾病进展后维持TKI"骨干"治疗的利与弊
在靶向治疗的背景下，癌症进展越来越多地被认认为是一种多因素过程：肿瘤微环境、局部和全身免疫反应以及致癌突变的逐步积累导致了一个异质性景观，其中敏感肿瘤克隆与耐药克隆共存。
这一情况因单一患者中多种耐药机制的共存而更加复杂：在疾病进展时，许多患者存在多种同时存在的
按致癌驱动因素分列的进展后维持致癌驱动因素抑制的临床和临床前证据
图1总结了可作为每个主要致癌驱动因素治疗"骨干"的靶向药物。
讨论
在癌基因成瘾性NSCLC中，EGFR突变疾病目前提供了在疾病进展后维持靶向抑制的最强临床证据。奥希替尼联合多种搭档药物的组合已在II/III期试验中进行了评估，但仍存在若干局限性。再次活检在许多试验中并非强制要求，这使得将临床获益与特定的靶内或靶外耐药机制联系起来变得困难。若干试验设计缺乏对照组
结论
获得性耐药使得"骨干"问题成为癌基因驱动性NSCLC的核心困境：我们是否应该在疾病进展后继续靶向治疗、通过另一种模式维持原始致癌驱动因素的抑制，还是转向下一线治疗？
尽管在某些特定情况下，尤其是EGGR突变型NSCLC中，持续驱动因素抑制可能仍然具有相关性，但目前证据不支持在出现明确的多灶性全身进展后常规继续治疗
CRediT作者贡献声明
Francesca Piazza：概念化、撰写——原稿。Rishi Sharma：概念化、撰写——原稿。Alessandra Esposito：撰写——审阅与编辑。Costanza Siniscalchi：撰写——审阅与编辑。Matteo Sacco：撰写——审阅与编辑。Maria Moscvin：撰写——审阅与编辑。Sulin Wu：撰写——审阅与编辑。Sabina Sangaletti：监督、撰写——审阅与编辑。Nikhil Rizvi：撰写——审阅与编辑。Vivek Behera：监督、撰写——审阅与
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Francesca Piazza|Rishi Sharma|Alessandra Esposito|Costanza Siniscalchi|Matteo Sacco|Maria Moscvin|Sulin Wu|Sabina Sangaletti|Nikhil Rizvi|Vivek Behera|Christine M. Bestvina|Marina Chiara Garassino|Erica Pietroluongo
美国芝加哥大学医学中心内科系血液肿瘤科、胸部肿瘤项目，伊利诺伊州芝加哥
