《Cancer Letters》：CHK1/2 as a potential therapeutic target in Neurofibromatosis type 2 Schwannomas
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•NF2--null 施万细胞对 CHK1/2 和 PIKfyve 抑制剂特别敏感。•NF2-null 施万细胞显示出 RAC1 活性增加、ROS 水平升高以及 DNA 损伤。•抑制 RAC1 可以降低 ROS 水平，并使 NF2-null 细胞对 prexasertib 具有抗
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NF2--null 施万细胞对 CHK1/2 和 PIKfyve 抑制剂特别敏感。
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NF2-null 施万细胞显示出 RAC1 活性增加、ROS 水平升高以及 DNA 损伤。
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抑制 RAC1 可以降低 ROS 水平，并使 NF2-null 细胞对 prexasertib 具有抗性。
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能够同时损伤 DNA 并抑制 DNA 损伤修复的药物组合对 NF2-null 施万瘤具有治疗潜力。
章节片段
引言
神经纤维瘤病 2 型（NF2）是一种遗传性肿瘤易感综合征，会导致双侧前庭施万瘤、脑膜瘤和周围神经肿瘤。症状如进行性听力下降、平衡问题，在严重情况下还会出现脑干压迫，这些症状通常在生命早期就会出现1, 2, 3。该综合征的标志性突变发生在 NF2 基因中，导致其产生的肿瘤抑制蛋白 Merlin 失活或丢失。Merlin 在细胞中扮演多种角色，包括
DNA 损伤检查点抑制剂能够选择性地抑制 NF2-null 施万细胞的增殖
为了寻找 NF2 缺陷性施万瘤的新治疗靶点，我们使用包含约 160 种激酶抑制剂（针对 70 多种独特的激酶和激酶家族）的激酶库对一个 NF2-null 人类施万细胞系（NF2-null hSC）进行了筛选。NF2-null hSC 是通过 CRISPR-Cas9 编辑 immortalized hSC2λ 细胞中的 NF2 基因获得的16, 17。本研究中发现的最具有选择性的抑制剂包括 mTOR、PI3K、CHK1/2、PIKfyve、ERK1 抑制剂以及其他广谱激酶抑制剂
讨论
NF2 是一种致残的、罕见的肿瘤易感性疾病，目前尚无批准使用的药物治疗方法。虽然 VEGF 抑制剂通过阻断血管生成显示出一定的减缓肿瘤生长的效果，但肿瘤常常会通过启动血管生成机制来适应，这凸显了开发更有效治疗方法的必要性。目前，FAK 抑制剂、多激酶抑制剂（如 Brigatinib）和 TEAD 抑制剂显示出一定的潜力，但尚不清楚这些药物是否会在临床实践中发挥作用。因此，我们
细胞系
CRediT 作者贡献声明
Mariia Buts：研究工作。Ramil Khusnutdinov：方法学设计、研究执行、概念构思。Dorothy Benton：方法学设计、研究执行、概念构思。Jonathan Chernoff：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、资源协调、方法学设计、研究执行、资金筹措、数据分析、概念构思。Cristina Uribe-Alvarez：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目监督、方法学设计，
利益冲突
数据可用性声明
生成式 AI 和 AI 辅助技术
作者声明他们没有已知的利益冲突或可能影响本文研究结果的私人关系。
FCCC 高通量筛选设施的 Margaret Einarson 在小分子激酶库筛选工作中的帮助；感谢 Joe Kissel 提供 hSC2λ WT 和 NF2-null 细胞（16, 17），以及 Helen Morrison 提供的 SC4 细胞。这项工作得到了 NCI 核心资助（P30CA06927项目，由Fox Chase 癌症中心支持）。
Dorothy Benton|Ramil Khusnutdinov|Mariia Buts|Mariia Dmitrieva|Daniela Araiza-Olivera|Cristina Uribe-Alvarez|Jonathan Chernoff
