伴EPAS1 p.Pro531Leu体细胞变异的Pacak-Zhuang综合征：一例儿童病例报告及文献复习

《Hematology》：Pacak-Zhuang syndrome with EPAS1 p.Pro531Leu somatic variant: one case report and literature review

　　

目的：报告1例伴EPAS1 p.Pro531Leu体细胞变异的Pacak-Zhuang综合征（PZS）患儿，并基于文献复习总结该综合征的临床特征、诊断、治疗方法及预后。方法：研究人员对2019年7月河北儿童医院收治的1例PZS女童的临床资料进行回顾性分析。以“Pacak-Zhuang syndrome”“EPAS1”“HIF-2α”“HIF-2A”和“Polycythemia-paraganglioma syndrome”为检索词，从PubMed和Web of Science检索相关文献。分析该综合征患者的临床表现、诊断方法、治疗方案及结局。结果：患儿为4岁女童，反复出现高血压（hypertension）、红细胞增多症（erythrocytosis）和肾门肿块。通过影像学、生化检测和石蜡组织基因检测确诊。患儿接受3次副神经节瘤（PGL）手术；病理显示嗜铬粒蛋白A（CgA）(+)、突触素（Syn）(+)、神经元特异性烯醇化酶（NSE）(+)和Ki?67≤5%。随访发现肿瘤复发，但口服替莫唑胺（temozolomide）后病情改善。结合检索到的10篇文献，共分析18例患者（男4例，女14例，平均年龄25岁）。红细胞增多症为主要表现。所有患者均接受手术，10例出现未控制的肿瘤复发。结论：PZS是一种累及神经内分泌和血液系统的罕见疾病，常以“红细胞增多症”为首发表现。大多数病例为散发性，无明显家族遗传或其他神经内分泌肿瘤病史。遇到不明原因高血压伴红细胞增多症症状的儿科患者，应考虑该综合征可能，并需进一步影像学研究和基因检测以明确诊断。关键词：Pacak-Zhuang综合征（PZS）；副神经节瘤（PGL）；红细胞增多症（erythrocytosis）；高血压（hypertension）；EPAS1；体细胞变异（somatic variant）；病例报告；儿童。

研究背景：Pacak-Zhuang综合征（PZS，一种由EPAS1体细胞功能获得性变异驱动的罕见肿瘤易感综合征）由Zhuang et al.于2012年首次描述，Pacak et al.于2013年正式命名。该病由EPAS1（亦称HIF-2α，缺氧诱导因子-2α）胚死后体细胞激活变异引起，常呈嵌合体。患儿可表现红细胞增多症（erythrocytosis，外周血红细胞计数或血细胞比容升高）、高血压（hypertension）、副神经节瘤（PGL，起源于肾上腺外交感或副交感神经副神经节的神经内分泌肿瘤）、生长抑素瘤、胆石症和视网膜病变等。PZS预后较差，肿瘤切除后约1年内易复发。EPAS1功能获得性疾病谱包括PZS、胚系EPAS1相关家族性红细胞增多症和孤立性HIF2A驱动嗜铬细胞瘤-副神经节瘤，鉴别对诊断和遗传咨询关键。作者报告1例4岁女童，称其为迄今报道的最小PZS病例，表现为双侧副神经节瘤、高血压和红细胞增多症；父母非近亲婚配，目前无家族成员出现类似症状。该研究旨在讨论该综合征的诊断和治疗。

关键技术方法（不超过250字）：样本队列来源为河北儿童医院2019年7月收治的1例女童；同时检索PubMed和Web of Science 2012—2025年文献，最终纳入18例（含本例）。方法包括回顾性分析临床资料；液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）检测血清和尿去甲变肾上腺素；腹部增强CT和¹⁸F-FDG PET/CT评估病灶；病理及免疫组化；石蜡组织和血液全外显子组测序（WES），父母血Sanger验证；按AMP/ASCO/CAP框架解读；眼底照相和光学相干断层扫描（OCT）检查。

研究结果：病例报告：通过临床资料、影像、生化、病理和基因检测，该4岁女童确诊为伴EPAS1 p.Pro531Leu体细胞嵌合变异的PZS。初诊血压180/126 mmHg，红细胞计数7.48×10¹²/L，血红蛋白149 g/L；LC-MS/MS示血清和尿去甲变肾上腺素显著升高。腹部增强CT示腰椎1—2水平脊柱两侧强化结节，右侧直径1.4 cm、左侧1.6 cm，考虑PGL。术前以酚苄明、美托洛尔和硝苯地平控制血压。2019年9月24日行右肾门肿块切除，病理为右肾门PGL，CgA(+)、Syn(+)、NSE(+)、S-100(+)、INI-1(+)、Ki-67 5%。2019年12月13日¹⁸F-FDG PET/CT示纵隔右下肺静脉旁结节1.4 cm×0.9 cm、SUV_max 5.5，腹主动脉旁结节1.5 cm×1.4 cm、SUV_max 3.8。2019年12月24日行左肾门肿块切除，病理为左肾门PGL，CgA(+)、Syn(+)、NSE(+)、S-100(+)、INI-1(+)、Ki-67 3%。两年后腹部增强CT示左肾门前方脊柱旁软组织结节，提示左侧PGL复发；2022年1月13日再次行左肾门肿块切除，病理为左肾门PGL，CgA(+)、Syn(+)、NSE(+)、Ki-67 2%。2022年1月23日眼底照相和OCT示右眼无明显异常、左眼神经纤维层轻度增厚，血管方向正常，无出血或渗出。2025年10月11日随访，患儿口服替莫唑胺，病情控制良好。基因检测示肿瘤组织EPAS1第12外显子杂合错义变异c.1592C>T（p.Pro531Leu），变异等位基因频率31.62%；患者血液及父母血液该位点未检出。该变异位于HIF-2α ODD域保守羟化热点，Pro531为哺乳动物保守核心残基和PHD2羟化底物，是VHL介导HIF-2α降解的前提；Leu替换破坏保守基序、消除PHD2结合，导致HIF-2α累积和促红细胞生成素（EPO）过量。仅肿瘤组织检出，结合典型PZS表现和复发性PGL病理，确认为致病性功能获得性体细胞嵌合变异。原文指出变异本身非临床表型唯一决定因素，突变细胞组织分布和嵌合程度共同决定疾病严重程度和肿瘤复发风险。

讨论：通过系统文献复习18例（女14例、男4例，平均25岁，范围2—60岁），红细胞增多症为主要表现；病理示PGL 16例、嗜铬细胞瘤（PCC，肾上腺髓质嗜铬细胞来源的儿茶酚胺分泌肿瘤）1例、Zuckerkandl器肿瘤1例；全部接受手术，讨论部分述3例预后良好、15例术后复发、仅1例经Belzutifan治疗获得有效疾病控制；摘要报告10例出现未控制肿瘤复发。通过中欧队列比较，中国散发性PPGL中EPAS1致病变异为6.2%，高于欧洲的3.6%；中国患者更多见HRAS（鼠肉瘤病毒癌基因同源物）、FGFR1（成纤维细胞生长因子受体1）和EPAS1体细胞激活变异，欧洲患者更多见NF1（神经纤维瘤病1型基因）和SDHx（琥珀酸脱氢酶复合体亚基基因）胚系变异；头颈PGL中欧洲患者SDHD（琥珀酸脱氢酶D亚基） founder突变多灶多见，中国患者SDHB（琥珀酸脱氢酶B亚基）变异比例较高，并可见罕见体细胞EPAS1、HRAS和VHL变异；部分中国HRAS/FGFR体细胞突变腹部PGL可产生肾上腺素，修正仅基于白种人群的传统认识。作者据此建议中国儿童红细胞增多症合并PGL时优先行肿瘤组织EPAS1体细胞测序，而非仅关注西方常见胚系易感基因。

讨论部分总结：PZS早期诊断困难，易误诊为红细胞增多症、高血压、PCC或生长抑素瘤；不明原因红细胞增多症合并PGL或生长抑素瘤应高度怀疑并基因检测。所有统计患者均手术，但多数复发，手术不能完全治愈，仍可用于控制或缓解症状。管理上建议术后6个月至1年复查、随后每年随访；动态监测症状、血压、影像、儿茶酚胺和红细胞参数，尤其血红蛋白和EPO，EPO升高常提示复发；缓慢生长或无症状病灶可推迟手术；多学科团队包括内分泌、外科、心理和康复医学；重视心理及生长发育支持。生长抑素瘤为PZS标志性但晚发并发症，约30%患者20岁后发生，主要位于十二指肠壶腹；青春期后建议每年上腹影像和血浆生长抑素监测，诊断疑问时用口服阴性肠造影CT加静脉碘对比。Belzutifan为HIF-2α选择性小分子抑制剂，Kamihara et al.于2021年报道复发患者显著缓解；该药已在中国上市，但适应证主要为VHL相关肿瘤而非PZS，因患儿年龄小、长期安全性、剂量、国内适应证和可及性限制未选用。Rosenblum et al.提供嵌合EPAS1变异与颈动脉体瘤相关的概念验证，并扩展PZS至头颈PGL；转基因小鼠示功能获得性EPAS1变异在新生期启动副神经节病变，肿瘤相关棕色脂肪携带相同体细胞变异，提示与神经内分泌病变共享细胞起源。

研究结论翻译：本报告详细总结了既往报道PZS病例的临床表现、基因变异位点、治疗方法和预后。本研究报道的儿童病例进一步表明，遗传病的临床表现不仅由变异位点决定，还由突变细胞的组织分布、嵌合程度和患者自身背景决定。尽管EPAS1基因变异与PZS的关联已较明确，但HIF-2α与众多癌基因和抑癌基因之间的关系及相互作用在发病机制中仍不清楚；临床上其在神经、消化和泌尿系统的表现仍需进一步详细观察和综合。治疗方面，单纯手术常不能实现长期控制，多数患者复发；目前可用于该病的靶向药物Belzutifan未来可能成为有效治疗选择，但缺乏临床数据，尚不能正式推荐为标准治疗方案。这些发现强调需要更多广泛而系统的临床试验，包括Belzutifan和其他新兴靶向分子治疗，以验证其在该患者群体中的安全性、疗效和长期获益。未来经广泛临床数据验证后，该病治疗模式可能演变为手术联合Belzutifan的综合治疗模式。总之，对于不明原因红细胞增多症和高血压的儿科患者，应考虑本病可能，及时进行基因检测以明确诊断并防止漏诊。