《Clocks & Sleep》：Salivary Cortisol as a Biomarker of Sleep Quality: A Scoping Review
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背景：睡眠是维持生理与心理平衡的关键调节因素，睡眠障碍与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴密切相关。皮质醇具有昼夜节律性，在应激反应和代谢调节中发挥核心作用。唾液皮质醇作为一种非侵入性生物标志物已被广泛用于评估睡眠质量，但其反映睡眠质量的能力尚不明确。本范围综述
背景：睡眠是维持生理与心理平衡的关键调节因素，睡眠障碍与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴密切相关。皮质醇具有昼夜节律性，在应激反应和代谢调节中发挥核心作用。唾液皮质醇作为一种非侵入性生物标志物已被广泛用于评估睡眠质量，但其反映睡眠质量的能力尚不明确。本范围综述旨在系统梳理和评估唾液皮质醇与睡眠结局之间关系的现有文献。方法：研究人员检索了Medline、Scopus和Cochrane数据库以识别相关研究。数据库检索结合了来自三个概念组的特定术语：皮质醇、睡眠质量和生物标志物。本方案遵循JBI指南。纳入标准涵盖所有提及唾液皮质醇使用及睡眠质量分析的研究设计类型。最终导入1067项研究，其中31项符合纳入标准并完成数据提取。结果：研究结果显示了唾液皮质醇作为睡眠质量生物标志物的使用趋势，但作为生物标志物其一致性有限。唾液皮质醇与睡眠结局的关系高度依赖于方法学因素和情境影响。结论：总体而言，唾液皮质醇可能反映更广泛的应激相关生理过程，而非直接反映睡眠质量。
论文主体内容总结
1. 引言
睡眠是维持人体稳态的重要生理活动，涉及情绪调节、代谢过程和免疫系统完整性等多种重要功能。心血管疾病、抑郁症、代谢紊乱和认知功能受损等常见非传染性疾病（NCDs）均与睡眠质量差相关。研究人员通常通过多导睡眠监测（polysomnography）和体动记录仪（actigraphy）等设备测量生理信号，并辅以主观问卷来评估睡眠质量。然而，在临床研究中，此类方法存在一定局限性，因为测量生理信号的设备可能成本高昂且难以获取。因此，部分研究致力于寻找与睡眠质量相关的生物标志物，避免血液采样等侵入性方法，唾液皮质醇作为生物标志物的研究因此日益增多。
皮质醇是HPA轴的产物，是参与睡眠调节和应激的主要系统，具有显著的昼夜节律特征，表现为觉醒后迅速升高并随后逐渐下降，即皮质醇觉醒反应（CAR）。物理和心理应激源激活下丘脑，触发促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）分泌，进而促进垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），最终由肾上腺皮质产生皮质醇。皮质醇升高可导致夜间觉醒和代谢失调，从而促进睡眠障碍。睡眠障碍反过来又会重新激活HPA轴，形成双向强化循环。
唾液皮质醇作为一种非侵入性生物样本，可测量游离且具有生物活性的皮质醇，便于在真实环境中重复采样，这对睡眠研究尤为有利。然而，现有涉及唾液采样的研究在样本储存条件、采样时间和皮质醇检测方法等方面差异显著，这些因素影响皮质醇水平结果的一致性，限制了唾液皮质醇作为睡眠生物标志物的有效性。既往综述虽已考察唾液生物标志物与睡眠改变的关系，或针对轮班工人等特定人群的皮质醇水平，但尚无范围综述在多样人群和临床情境中全面综合唾液皮质醇作为睡眠质量生物标志物的证据。
2. 方法
研究人员依据乔安娜·布里格斯研究所（JBI）范围综述方法学和PRISMA范围综述扩展（PRISMA-ScR）报告框架开展本综述。研究问题为：“在不同人群和情境中，唾液皮质醇作为睡眠质量生物标志物存在哪些证据？”综述方案预先制定并在OSF平台公开，以确保透明性、可重复性和方法学一致性。
2.1. 纳入标准
本综述核心概念为唾液皮质醇作为睡眠质量生物标志物的应用。纳入标准包括：考察唾液皮质醇与睡眠质量、睡眠障碍或相关睡眠变量关系的研究；研究需包含主观和客观睡眠评估结局，如匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）、问卷、睡眠日记、体动记录仪和多导睡眠监测结果；涵盖任何年龄、性别和种族的参与者，不限语言和健康状况。综述也考虑了唾液皮质醇测量的变异，包括采样时间、频率、皮质醇觉醒反应、昼夜模式、分析方法和解释框架。排除标准包括：综述类文章、采用血液采样等侵入性方法测量皮质醇的研究、结局与睡眠质量无关的研究、体外或动物实验，以及未直接考察唾液皮质醇与睡眠相关结局关系或无结局的研究。
2.2. 检索策略
系统检索使用Scopus、Medline/PubMed和CENTRAL数据库，检索时间从建库至2026年3月3日。检索词结合“cortisol”“salivary biomarkers”和“sleep quality”相关关键词，考虑标题、关键词和摘要字段，无语言限制。灰色文献和研究方案未纳入。纳入研究的参考文献列表也进行了筛查。记录导入Covidence进行筛选，重复文献由Covidence和评审人员检测删除，随后进行标题和摘要筛选及全文审查，分歧通过讨论达成共识解决。
2.3. 数据提取
每项记录提取的信息包括：作者、发表年份、国家、研究目的、人群、研究设计、睡眠测量类型、皮质醇采样方法、采样时间、唾液皮质醇与睡眠质量之间的关联及关键发现。
2.4. 分析与可视化
开发了数据图表以提取纳入记录的必要信息。绝对频率和相对频率计算及图形绘制使用GraphPad Prism 11.0.2完成。
3. 结果与讨论
3.1. 检索结果
数据库检索共获得1067条记录，其中PubMed 454条、Scopus 431条、CENTRAL 182条。去除390条重复记录后，剩余677条记录进入标题和摘要筛选，其中558条因不符合纳入标准被排除。共119篇全文文章接受资格评估，最终31项研究符合纳入标准。排除原因包括结局错误46项、研究设计错误38项、适应证错误3项和不完整研究1项。
3.2. 证据来源特征
31项纳入研究涵盖了广泛的方法学方法和人群。研究设计包括随机对照试验、前瞻性队列研究、横断面分析和密集纵向设计如每日日记研究。样本量差异显著，从少于20人的小型实验样本到超过400人的大型队列研究。人群包括健康成年人、青少年、失眠症、阻塞性睡眠呼吸暂停和慢性疾病等临床人群，以及照护者和职业人群等高应激群体。睡眠结局通过三种主要方式评估：主观测量（PSQI、失眠严重程度指数（ISI）和睡眠日记）使用最为频繁，见于16项研究；客观测量（体动记录仪和多导睡眠监测）见于7项研究；8项研究结合了主观和客观评估。唾液皮质醇测量方案差异显著：单时间点采样6项，皮质醇觉醒反应方案12项，多时间点昼夜采样13项。分析方法以免疫测定为主，酶联免疫吸附测定（ELISA）报告最为常见。
3.3. 结果综合
纳入研究根据睡眠评估类型、皮质醇采样方案、研究设计和人群特征等关键方法学和概念特征进行处理。总体而言，报告唾液皮质醇与睡眠质量显著关联的研究略多于报告无显著关系的研究。按睡眠评估类型细分：主观测量组中混合关联占41.2%、零关联占58.2%；客观测量组中显著关联占28.6%、非显著关联占28.6%、混合关联占42.8%；联合方法组中显著关联占28.6%、非显著关联占57.1%、混合关联占14.3%。显著关联指存在统计学显著相关性；非显著关联指存在相关性但未达统计学显著；零关联指完全无相关性；混合发现指研究根据睡眠评估方法、唾液样本采集时间或结局指标的不同，同时报告了显著和非显著关联。
3.4. 讨论
近年来，唾液皮质醇作为无创检查睡眠相关生理学的方式日益普及。与既往基于干预和生物行为研究的综述相比，本范围综述专门绘制了唾液皮质醇与睡眠质量关联的现有证据图谱。然而，关于唾液皮质醇与睡眠质量关系的研究结果具有异质性。皮质醇觉醒反应被反复证明是一个敏感指标，其紊乱与HPA轴功能异常和昼夜节律调节改变相关。多项研究还考察了昼夜皮质醇斜率，即皮质醇在一天中逐渐下降的趋势。较平坦的昼夜皮质醇斜率被认为与HPA轴失调和慢性生理应激相关。部分研究表明，睡眠质量差、睡眠时间短和睡眠障碍频率高与昼夜皮质醇趋势改变相关，如皮质醇斜率变平及昼夜差异减小。然而，也有研究报告睡眠质量指标与昼夜皮质醇参数之间无显著关联。
方法学差异是解释各研究结果差异的关键因素。唾液采集方案在采集方法、样本数量和时间、储存条件及实验室皮质醇检测方法方面差异显著。采样时间尤为重要，因为皮质醇在觉醒后迅速升高并随后稳定下降。仅采集单次固定时间点样本的研究可能遗漏与睡眠紊乱相关的动态模式。然而，多时间点采样研究中也同时报告了显著和非显著关联，表明多时间点采样本身并不能保证检测到显著关联。睡眠质量测量方法本身也导致结果变异。主观测量可捕捉个体对睡眠的体验，适合大样本研究，但易受回忆偏差和情绪影响；客观测量提供更直接的生理数据，但资源密集且可能无法完全反映主观睡眠体验。
一项研究发现睡眠时间和时长的变异性与昼夜皮质醇斜率显著相关，而平均睡眠时长和时间在调整模型中与皮质醇无显著关联。另一研究报告睡眠碎片化与皮质醇水平显著相关，而其他睡眠连续性指标无显著关联。这表明睡眠的不同维度如时长、碎片化和变异性可能与HPA轴活动的关联程度不同。人群特征可能进一步导致差异。尽管部分临床人群报告了皮质醇模式改变，但与睡眠结局的关联在各研究间并不一致，提示潜在健康状况可能独立于睡眠质量影响皮质醇分泌。
总体而言，唾液皮质醇与睡眠质量之间的关系不一致。相当数量的研究，尤其是涉及健康志愿者或仅依赖自我报告睡眠测量的研究，未发现明确关联。唾液皮质醇虽具有非侵入性、耐受性好且适合重复采集等优势，但当前证据尚不能支持其作为睡眠质量的独立标志物。
本综述存在若干局限性。参与者人群、睡眠评估工具和皮质醇采样方法的广泛差异使研究间直接比较困难。横断面设计占主导限制了因果关系推断。许多纳入研究涉及临床人群，其疾病状态可独立影响皮质醇水平。报告质量也不一致，多项研究对唾液处理和储存程序细节描述不足。此外，未进行正式的方法学质量或偏倚风险评估，因为本范围综述的主要目标是绘制可用证据而非评估特定干预措施的有效性。小样本量是另一个重要局限，多项纳入研究参与者少于20人。发表偏倚无法排除，报告显著关联的研究可能比报告零发现的研究更易发表。排除灰色文献可能进一步限制了可用证据范围。
另一个局限是缺乏唾液皮质醇与睡眠结局关联的合并定量综合。纳入研究在设计、参与者特征、睡眠评估方法和皮质醇采样方案方面存在显著异质性，限制了得出有意义合并效应估计的可行性。唾液采集时间的差异使比较复杂化，因为皮质醇浓度遵循昼夜节律。睡眠结局定义和统计报告的差异进一步限制了研究结果的可比性。没有合并效应估计，本综述无法确定唾液皮质醇与睡眠质量关联的总体幅度或一致性。
4. 结论
尽管当前证据不足以支持唾液皮质醇作为睡眠质量的可靠独立生物标志物，但现有发现表明其在该情境中可能具有潜力。其效用在于反映更广泛的生理过程，其解释应在睡眠和压力的多维框架内进行情境化。研究间最突出的变异来源是方法学异质性，包括唾液采集时间、采样频率、皮质醇觉醒反应方案、储存条件、分析检测方法和睡眠评估方法的差异。此外，心理压力、年龄、健康状况、药物使用和环境因素等外部变量可能独立于睡眠影响皮质醇分泌，阻碍结果解释。采用重复采样方案的研究通常比依赖单时间点采样的研究显示出更强、更一致的关联。未来研究应强调标准化皮质醇采集方法、经过验证的综合睡眠评估工具以及对潜在混杂变量的全面控制。唾液皮质醇应作为更广泛评估策略的一部分加以整合，而非作为睡眠质量的独立测量指标。
5. 局限性
纳入研究在设计、人群和测量方法方面存在显著异质性，限制了可比性。许多研究依赖主观睡眠测量引入潜在偏倚，皮质醇方案的变异性进一步使解释复杂化。
