HIV感染合并梅毒患者随访中新诊断原发性胆汁性胆管炎一例报告

《Infection and Drug Resistance》：Primary Biliary Cholangitis Diagnosed During Follow-Up of a Man with HIV Infection and Syphilis: A Case Report

　　

摘要 背景：在HIV感染者中，梅毒可呈现非典型表现并可累及肝脏，使得肝损伤的病因学判断较为困难。原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）作为一种自身免疫性胆汁淤积性肝病，在HIV感染患者中罕有报道。 病例介绍：一名34岁男性于2024年11月因新诊断HIV感染入院。实验室检查显示病毒载量为666,642拷贝/mL，CD4+ T细胞计数为99个/μL（CD4百分比为4.31%），梅毒血清学阳性，TRUST滴度>1:256。患者同时存在肝功能障碍及右肝占位性病变。初次肝脏活检提示重度感染相关性肝损伤伴胆管损伤。然而，梅毒病因仍仅为推定诊断。经抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）、抗梅毒治疗及支持治疗后，肝酶恢复正常，肝内病灶显著消退。基线时均为阴性的抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和抗线粒体抗体（antimitochondrial antibody，AMA）在随访期间转为阳性。2025年8月（初次入院后约9个月）复查肝脏活检确诊为PBC 1–2期，确诊后启动熊去氧胆酸治疗。 结论：在合并活动性梅毒及肝功能障碍的HIV感染患者中，异常表现不应单纯归因于感染。本例中梅毒相关性肝损伤仍为推定诊断。ART后免疫恢复期间识别出PBC提示二者可能存在关联，但并不能证明梅毒或免疫重建为其病因。动态随访、自身抗体监测及临床需要时重复肝脏活检有助于识别合并存在的自身免疫性肝病。

一、研究背景与问题提出

梅毒是由梅毒螺旋体（Treponema pallidum，TP）引起的性传播感染，近年来全球发病率显著上升，尤其在HIV感染者中更为突出。由于免疫功能受损，HIV感染者感染TP后更易出现疾病进展，可累及多个器官，包括神经梅毒、眼梅毒、心血管梅毒及内脏（含肝脏）受累。在此背景下，当HIV感染者出现肝功能障碍时，除病毒性肝炎、药物性肝损伤和机会性感染等常见原因外，还应考虑梅毒所致肝损伤（如梅毒性肝炎）。在晚期HIV感染患者中，艾滋病相关性胆管病也是胆汁淤积的潜在原因之一。此外，淋巴瘤等恶性肿瘤的胆道梗阻和肝胆受累亦需纳入考虑。

原发性胆汁性胆管炎是一种以肝内小胆管进行性破坏为特征的自身免疫性肝病，其发病机制与免疫失调密切相关。近年研究表明，HIV感染可能通过破坏免疫稳态（如T细胞亚群失调和细胞因子分泌异常）参与自身免疫性疾病的发生发展。然而，HIV与PBC之间的直接关联尚不完全清楚，二者共存的报道十分罕见。除HIV相关免疫失调外，启动ART后的免疫重建也可能伴随自身免疫性疾病的表现或临床显露。已有研究报道了免疫重建期间出现的自身免疫性肝炎以及ART启动后PBC–自身免疫性肝炎重叠综合征，提示免疫恢复与自身免疫性肝病的临床表现之间可能存在关联。

因此，在HIV感染者中，尽管梅毒和PBC分别属于感染性和自身免疫性疾病谱，但二者均可累及肝脏并导致肝功能障碍，其症状、实验室指标及部分病理表现可能重叠，易导致漏诊或误诊。在活动性梅毒合并胆管损伤证据的患者中，异常表现不应单纯归因于感染性肝损伤，应考虑合并自身免疫性肝病如PBC的可能性。

二、研究内容与主要结论

研究人员报告了一例34岁男性HIV感染合并活动性梅毒患者，在随访及重复肝脏活检中确诊PBC的病例。该患者于2024年11月因自检发现HIV抗体阳性1个月入院，有5年梅毒病史但未接受规范抗梅毒治疗或随访。入院时实验室检查显示肝功能异常，CD4⁺ T淋巴细胞计数为99个/μL，HIV病毒载量为666,642拷贝/mL，梅毒血清学TRUST滴度>1:256，提示活动性梅毒。基线ANA和AMA均为阴性。腹部增强CT显示右肝叶占位性病变，直径约75 mm，可疑恶性（淋巴瘤不能排除），遂行肝脏活检。初次肝脏活检显示重度肝脂肪变性、大量淋巴细胞和浆细胞浸润、广泛窦周纤维化，以及非化脓性破坏性胆管炎伴小胆管减少，未见肿瘤性病变。病理意见认为上述发现缺乏组织学特异性，结合临床背景更提示严重感染相关性（如梅毒螺旋体）肝损伤。尽管胆管损伤提示PBC可能，但初次病理报告明确说明未识别出PBC的特征性表现，PBC在当时仍仅为诊断考虑而非确诊。

入院后第2天启动ART（比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，Biktarvy），6天后加用艾博韦泰。采用水剂青霉素G（560万IU静脉滴注每6小时一次）治疗14天作为抗梅毒治疗，后续以苄星青霉素G（240万IU肌注每周一次，共3次）巩固治疗。住院期间给予保肝支持治疗，肝酶逐渐下降并恢复正常。出院后7个月复查显示GGT 60 U/L、ALP 70 U/L，CD4⁺ T淋巴细胞计数升至221个/μL，HIV病毒载量低于检测下限，肝酶维持正常。自身抗体检测显示ANA阳性（滴度1:320）和AMA阳性（滴度1:320）。腹部增强CT显示右肝病灶较前显著消退。鉴于随访AMA阳性结合初次活检的非化脓性破坏性胆管炎和小胆管减少表现，高度怀疑PBC，遂于2025年8月行重复肝脏活检。病理检查显示汇管区扩大伴中等度混合性炎性细胞浸润，以小胆管形态不规则和轻度胆管反应为特征，提示慢性胆管炎；细胞角蛋白7（CK7）免疫组化染色显示小胆管变性和汇管区周围轻度胆管反应。结合临床发现，重复活检符合PBC 1–2期。上述发现连同随访AMA阳性支持PBC的最终诊断，确诊后启动熊去氧胆酸治疗。

三、主要技术方法

本研究为单中心病例报告，病例来源于首都医科大学附属北京佑安医院。研究采用的主要技术方法包括：HIV病毒载量检测和CD4⁺ T淋巴细胞计数用于评估免疫状态；梅毒血清学检测（TRUST和TPPA）及脑脊液检测（CSF TRUST、TPPA、FTA-ABS）用于梅毒诊断和分期；对比增强腹部CT用于肝内病灶的动态评估；连续两次肝脏活检（HE染色和CK7免疫组化染色）用于病理学诊断；自身抗体检测（ANA和AMA）用于自身免疫性肝病的血清学评估。

四、研究结果

初次肝脏活检结果：初次肝脏活检显示重度肝脂肪变性、大量淋巴细胞和浆细胞浸润、广泛窦周纤维化，以及非化脓性破坏性胆管炎伴小胆管减少，未见肿瘤性病变。病理意见认为上述发现缺乏组织学特异性，结合临床背景更提示严重感染相关性肝损伤，但未识别出PBC的特征性表现。

治疗后临床改善：经ART、抗梅毒治疗及支持治疗后，肝酶逐渐下降并恢复正常，右肝病灶显著消退。这一治疗反应与梅毒相关性肝损伤的推定诊断相符，但由于ART和支持治疗同时进行，且PBC为胆管损伤提供了另一种可能的解释，梅毒相关性肝损伤仍仅为推定诊断。

随访自身抗体转阳：出院后7个月复查显示，基线阴性的ANA和AMA均转为阳性（滴度均为1:320），为PBC提供了血清学支持。

重复肝脏活检确诊PBC：重复肝脏活检显示慢性胆管炎，HE染色见汇管区扩大伴中等度混合性炎性细胞浸润，小胆管形态不规则伴轻度胆管反应；CK7免疫组化显示小胆管变性和轻度胆管反应。结合临床发现和AMA阳性，最终确诊为PBC 1–2期。

五、讨论与结论

讨论部分指出，HIV与梅毒共感染在全球范围内日益常见，尤其在男男性行为者中。由于HIV感染者的免疫功能受损，梅毒的临床表现可以是非典型甚至亚临床的，部分患者缺乏皮疹或淋巴结肿大等典型特征，而以内脏受累或实验室异常为首发表现。本例患者未出现典型二期梅毒皮疹或明显外周淋巴结肿大，肝功能障碍和右肝占位性病变是主要线索，增加了早期识别和病因诊断的难度。

梅毒性肝炎在临床相对少见，更多见于二期或潜伏梅毒。其组织学改变通常是非特异性的，可能包括汇管区或肝小叶炎性细胞浸润、浆细胞浸润、胆管损伤、胆汁淤积和不同程度的纤维化。尽管肝组织中未检出梅毒螺旋体，但梅毒血清学阳性、非特异性炎症性活检发现及治疗后改善均与梅毒相关肝损伤成分相符。然而，由于ART和支持治疗同时进行，且PBC为胆管损伤提供了另一种可能的解释，梅毒相关性肝损伤仍为推定诊断。

研究人员强调，并非本例所有肝酶异常均可单纯以活动性梅毒解释。初次肝脏活检已显示非化脓性破坏性胆管炎和小胆管减少，表明存在明确的胆管损伤。随访自身抗体检测显示AMA阳性，重复肝脏活检最终确诊PBC 1–2期，形成了相对完整的诊断闭环。PBC相关病变的斑片状分布可能限制其在穿刺活检中的代表性，取样变异性可能导致了初次评估对PBC的非诊断性结果。PBC的早期核心改变是免疫介导的肝内小胆管损伤和破坏，血清学抗体（尤其是AMA）可能在不同时间点出现，不一定与组织学改变同步。因此，在感染背景下，当病理已显示胆管损伤证据时，不应因单次时间点自身抗体阴性而轻易排除PBC或其他自身免疫性胆管病。

关于免疫重建与PBC的关系，ART后的免疫重建可能涉及针对自身抗原的免疫应答，已被提出作为自身免疫性肝病出现或临床显露的背景。已有研究报道了免疫重建期间的自身免疫性肝炎以及ART启动后经活检证实的PBC–自身免疫性肝炎重叠综合征。本例记录了活动性梅毒与PBC的共存，但并未确立二者之间的因果关系。ART启动后，CD4⁺ T淋巴细胞计数从99个/μL升至221个/μL，HIV病毒血症下降，提供了PBC随后被识别的免疫恢复背景。免疫恢复可能促进了自身免疫性肝病的临床表现，但这仍仅为假说。初次活检时已存在胆管损伤，通过持续评估识别出既往未被认识的PBC是另一种可能的解释。因此，诊断的时间顺序不应等同于疾病发病时间，也不应被解读为梅毒或免疫重建导致PBC的证据。

研究结论：本例展示了HIV感染男性中活动性梅毒与PBC的共存，而梅毒相关性肝损伤仍为推定诊断。共存本身及诊断的时间顺序均不能确立梅毒导致或加重了PBC。ART后免疫恢复期间识别出PBC提示免疫恢复可能促进了其临床识别，但因果关系无法从单一病例中确立。临床上，本例提示当肝异常或胆管损伤无法单纯以感染解释时，包括免疫恢复期间，应考虑合并自身免疫性肝病的可能性。整合肝生化、自身抗体检测、影像学及临床需要时重复肝脏活检的随访策略有助于明确诊断并指导个体化管理。