2型糖尿病（T2DM）患者TIMI帧计数（TFC）定义冠状动脉慢血流现象（CSFP）的五变量临床预测模型开发、内部验证及列线图转化

《International Journal of General Medicine》：Development and Internal Validation of a Clinical Prediction Model for Coronary Slow Flow Phenomenon in Type 2 Diabetes: A Retrospective Observational Study

　　

背景：2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者尽管无阻塞性心外膜冠状动脉狭窄，仍可能表现为冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon, CSFP）。专用预测工具仍然有限。该研究旨在开发并内部验证一个模型，用于估计T2DM患者中TIMI帧计数（TIMI frame count, TFC）定义的CSFP概率。
方法：在中国新疆单中心（2021—2025年）接受冠状动脉造影的501例T2DM患者中，429例符合纳入标准。CSFP定义为最大冠状动脉狭窄<40%，且至少一支主要冠状动脉TFC>27帧。患者被随机分为训练队列（n = 300）和验证队列（n = 129）。经惩罚回归筛选的预测因子进入多变量logistic回归。采用受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, ROC-AUC）、精确率-召回率曲线下面积（area under the precision-recall curve, AUC-PR）、校准、bootstrap校正的一致性指数（concordance index, C-index）和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估模型性能；其他分析为补充分析。
结果：训练队列中44例（14.7%）发生CSFP，验证队列中16例（12.4%）发生CSFP。最终模型纳入吸烟史、收缩压（systolic blood pressure, SBP）、血红蛋白A1c（HbA_1c）、淋巴细胞计数和尿酸。训练队列ROC-AUC为0.832（95%置信区间（confidence interval, CI）：0.774–0.889），验证队列为0.840（95% CI：0.733–0.946）；AUC-PR分别为0.467和0.542。校准可接受（Brier评分分别为0.101和0.084）；bootstrap校正的一致性指数分别为0.827和0.846。决策曲线分析提示在临床相关阈值范围内具有净获益。鉴于验证队列中CSFP事件数有限，验证估计值应谨慎解释。
结论：研究人员开发并内部验证了一个五变量模型，用于估计T2DM患者中TFC定义的CSFP概率。该模型被转化为列线图和网页计算器，作为个体化风险表征的补充工具。在更广泛临床应用前需要外部验证。

研究背景与问题：T2DM显著增加心血管疾病风险，除加速心外膜冠状动脉粥样硬化外，其慢性代谢环境可损害冠状动脉微循环；胰岛素抵抗、持续高血糖、内皮功能障碍、氧化应激、低度炎症和血管舒缩调节异常均参与T2DM相关心脏损伤。部分T2DM患者因胸部不适、胸痛或疑似缺血症状行冠状动脉造影，但无阻塞性心外膜冠状动脉病变时，心外膜狭窄严重程度常不能解释临床表现；仅依赖心外膜狭窄可能低估冠状动脉血流异常和微血管受累，可能延误早期糖尿病心肌病的识别和管理。冠状动脉血流储备（coronary flow reserve, CFR）和微循环阻力指数（index of microcirculatory resistance, IMR）是评估冠状动脉微血管功能的工具，但需专用设备、标准化流程和操作经验，限制其可及性和回顾性数据完整性。在已行冠状动脉造影的T2DM患者中，TFC可利用现有造影图像量化冠状动脉血流速度；血流减慢可表现为CSFP，即在无阻塞性心外膜狭窄时远端血管显影延迟的造影表现，CSFP与冠状动脉微血管损伤或功能障碍相关，其机制包括内皮功能障碍、炎症、氧化应激和微血管阻力增加，与T2DM相关冠状动脉微血管损伤的病理生理重叠。多数CSFP证据来自未选择的冠状动脉造影人群，T2DM通常作为多个危险因素之一而非目标人群，针对T2DM患者CSFP风险的数据有限；中国西北T2DM患者临床特征和心脏代谢风险谱存在区域异质性；基于常规可用临床变量的简易专用预测模型仍缺乏。因此，研究人员开发并内部验证基于常规可用变量的临床预测模型，以估计中国西北T2DM患者TFC定义CSFP的概率，并转化为列线图和网页计算器以促进个体化风险表征。
主要关键技术与方法：单中心回顾性观察预测模型研究，遵循TRIPOD+AI和STROBE；连续收集新疆医科大学第五附属医院2021年1月至2025年12月住院T2DM并行冠状动脉造影患者501例，排除后429例；随机7:3分为训练队列300例和验证队列129例；CSFP定义为最大冠状动脉狭窄<40%且至少一支主要冠状动脉TFC>27帧；TFC测量由两名观察者复核；采用方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）和多变量logistic回归建模；以ROC-AUC、AUC-PR、校准、Brier评分、Hosmer-Lemeshow检验、bootstrap校正C-index和DCA评价；补充机器学习、限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）和亚组分析；构建列线图和网页计算器。
研究人群与基线特征（Study Population and Baseline Characteristics）：共纳入429例T2DM患者，训练队列300例、验证队列129例；CSFP在训练队列44例（14.7%）、验证队列16例（12.4%），差异无统计学意义（P=0.640）。两队列人口学、临床、实验室、超声和冠状动脉造影特征无显著差异。训练队列中，与非CSFP患者相比，CSFP患者吸烟史比例、SBP、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、HbA_1c、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase, AST）和尿酸更高，淋巴细胞计数更低；CSFP组校正左前降支（left anterior descending artery, LAD）TFC、左回旋支（left circumflex artery, LCX）TFC和右冠状动脉（right coronary artery, RCA）TFC更高。第二观察者独立复核全部429例造影，患者水平CSFP分类一致423例（98.6%），Cohen κ=0.944（95% CI：0.900–0.988）；连续TFC测量观察者间一致性ICC分别为校正LAD 0.995、LCX 0.984、RCA 0.995；17例按预设分歧标准由资深心血管医师复核，无患者水平CSFP分类改变。
预测因子选择与多变量logistic回归模型（Predictor Selection and Multivariable Logistic Regression Model）：基线比较所选变量VIF均<3.0（范围1.05–2.78），无明显共线性；LASSO十折交叉验证选择λmin，保留8个非零系数变量：吸烟史、SBP、FPG、HbA_1c、ALT、AST、淋巴细胞计数和尿酸；多变量logistic回归后，吸烟史（OR=3.363，95% CI：1.537–7.357，P=0.0024）、SBP（每单位OR=1.037，95% CI：1.006–1.069，P=0.0186）、HbA_1c（OR=1.819，95% CI：1.144–2.890，P=0.0114）和尿酸（OR=1.009，95% CI：1.003–1.015，P=0.0052）与CSFP风险升高独立相关，淋巴细胞计数（OR=0.619，95% CI：0.402–0.954，P=0.0297）与CSFP负相关；FPG、ALT和AST不再显著；五个独立预测因子共同重拟合形成最终五变量预测模型。
模型区分度、校准和临床效用（Model Discrimination, Calibration, and Clinical Utility）：基于五变量logistic回归构建预测模型并绘制列线图；训练队列ROC-AUC为0.832（95% CI：0.774–0.889），验证队列为0.840（95% CI：0.733–0.946）；AUC-PR分别为0.467和0.542。校准分析显示预测概率与观察概率一致性可接受，Brier评分分别为0.101和0.084，Hosmer-Lemeshow检验两组均未提示拟合不良；bootstrap校正C-index分别为0.827和0.846。DCA显示列线图在两组一定阈值概率范围内较全治或全不治策略提供更高净获益。
补充机器学习、RCS和亚组分析（Complementary Machine Learning, RCS, and Subgroup Analyses）：比较五种机器学习模型，随机森林、极端梯度提升（extreme gradient boosting, XGBoost）和轻量梯度提升机（light gradient boosting machine, LightGBM）在训练队列表观区分度高（ROC-AUC分别为0.999、0.952和0.979），但验证队列分别降至0.794、0.796和0.811，提示可能过拟合；主logistic模型训练与验证区分度相近。RCS分析在全部429例中完成：SBP、HbA_1c和尿酸与CSFP风险总体关联显著（P-overall<0.05），均未见显著非线性（P-nonlinear分别为0.584、0.062和0.531）；淋巴细胞计数总体关联（P-overall=0.214）和非线性关联（P-nonlinear=0.705）均不显著。事后探索性亚组分析按性别、年龄、BMI（body mass index, BMI）、高血压、白蛋白、白细胞计数（white blood cell count, WBC）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）和估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）分层，亚组ROC-AUC范围为0.770（年龄≥60岁）至0.884（LVEF≥60%），亚组OR均>1，未观察到显著交互作用（交互作用P均>0.05）。
网页计算器用于个体化风险估计（Web-Based Calculator for Individualized Risk Estimation）：在最终五变量模型规格内部验证后，于全部429例分析队列中重拟合同一logistic模型，开发网页计算器；该计算器使用吸烟史、SBP、HbA_1c、尿酸和淋巴细胞计数估计T2DM患者CSFP个体化概率，并显示总风险评分、预测因子贡献、相对变量重要性和人群水平贡献分布。
讨论总结：该研究针对T2DM合并非阻塞性冠状动脉疾病患者造影后风险评估缺口，基于中国西北队列开发临床可及预测模型；模型适用于符合研究入排标准的患者，应用于阻塞性狭窄或急性缺血事件人群需进一步验证。CSFP不是CFR或IMR直接评估冠状动脉微血管功能的替代，而是可量化的造影血流延迟表型，用于造影后风险再分层。五个变量反映心脏代谢负担、血流动力学应激、内皮功能障碍、肾代谢状态和炎症免疫背景：吸烟史支持记录吸烟状态和戒烟；SBP支持血压控制；HbA_1c较FPG更能反映慢性血糖暴露；尿酸提示肾代谢和氧化应激相关通路，不能解释为降尿酸治疗可降低CSFP风险；淋巴细胞计数在RCS分析中总体关联不显著，应谨慎解释为炎症免疫背景标志而非机制中介或干预靶点。机器学习模型在验证队列性能下降，提示过拟合或有限泛化性；亚组分析为事后探索性；区域饮食等因素可能影响模型可移植性，需外部验证。模型不替代直接TFC评估或预测未来造影事件，而是补充估计TFC定义慢血流表型概率，帮助识别需针对性复核冠状动脉血流和更广泛心脏代谢风险评估的患者；网页计算器供医务人员使用，五个预测因子值应可得且临床合理。研究局限包括单中心回顾性设计、CSFP事件数有限、多阶段数据驱动预测因子选择、严格入排标准限制适用人群、造影评估观察者依赖、CSFP非微血管功能直接测量、缺乏胰岛素抵抗直接指标；需外部验证、前瞻性队列及冠状动脉微血管和代谢功能直接测量进一步明确模型适用性和临床价值。研究结论翻译：研究人员开发并内部验证了一个五变量模型，用于估计T2DM患者中TFC定义的CSFP概率。该模型被转化为列线图和网页计算器，作为个体化风险表征的补充工具。在更广泛临床应用前需要外部验证。