皮层微梗死负荷与丘脑亚区体积及小血管病认知损害的相关性研究

《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Cortical microinfarcts are associated with thalamic subregional volume and cognitive impairment in small vessel disease

　　

皮层微梗死（cortical cerebral microinfarcts，CMIs）是局限于大脑皮层的小缺血性病变，已成为脑小血管病（small vessel disease，SVD）的重要影像学标志物。尽管CMIs与认知功能下降及痴呆风险增加相关，但其导致认知损害的机制尚未完全阐明。研究人员提出假设，CMI相关组织损伤可能不仅局限于病灶核心，还可延伸至病灶周围组织及更广泛的脑区，其中丘脑作为与皮层广泛连接的中央枢纽，可能在此过程中发挥关键作用。本研究纳入2018年12月至2023年7月间中山大学附属第一医院神经内科连续招募的133例SVD住院患者，采用0.5 mm各向同性分辨率T1加权成像识别CMIs，并利用FreeSurfer v8.2.0结合组织学信息概率图谱（NextBrain）对丘脑及7个丘脑核团亚区进行体积测量。研究发现，较高的CMI计数与更大的白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）体积（标准化β=0.307，p=0.011）、更低的简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分（标准化β=?1.190，p<0.001）及选择性更低的板内核（intralaminar）丘脑体积（标准化β=?0.027，FDR校正后p=0.045）相关，且这些关联独立于传统SVD影像标志物。探索性统计中介分析显示，板内核丘脑体积在CMI计数与MMSE评分之间起到统计学间接关联作用（ACME=?0.092，95% CI ?0.216至?0.006，p=0.038），但该间接关联在排除存在丘脑腔隙性梗死（lacune）的参与者后不再显著。敏感性分析支持上述关联呈近似线性剂量-反应模式。研究人员得出结论，CMI负荷与SVD患者的认知损害及板内核丘脑体积减少相关，提示丘脑亚区结构在CMI相关认知功能障碍中可能具有潜在重要性，但间接关联结果应视为初步和假设生成性质，需进一步纵向及多模态影像研究加以验证。

论文解读：皮层微梗死负荷与丘脑亚区体积及小血管病认知损害的相关性研究

一、研究背景与目的

认知损害是脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）的常见临床表现，但传统MRI标志物，包括白质高信号（white matter hyperintensity，WMH）、腔隙性梗死（lacune）、扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）和脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs），并不能完全解释SVD患者的认知损害程度。这一差距促使研究者关注常规影像上易被忽视但具有临床意义的更细微的血管性脑损伤形式。皮层微梗死（cortical cerebral microinfarcts，CMIs）是局限于大脑皮层的小缺血性病变，已成为SVD的重要影像学标志物。尽管CMIs与更差的认知表现和增加的痴呆风险相关，但其导致认知损害的机制仍未完全阐明。一种假说认为，CMI相关组织损伤不仅局限于小的病灶核心，还可能延伸至病灶周围组织及更广泛分布的脑区。丘脑作为与皮层区域具有广泛纤维连接的中央枢纽，支持认知加工，可能对CMI相关组织损伤敏感。然而，在SVD患者中，将CMIs与丘脑结构改变及认知损害联系起来的体内证据仍然有限。因此，研究人员旨在检验CMI负荷、丘脑结构与SVD患者认知损害之间的关联，假设较高的CMI计数与丘脑萎缩及更差的认知表现相关，且独立于传统SVD影像标志物，并进一步假设CMI负荷通过丘脑体积与认知损害存在统计学间接关联。

二、主要技术方法

本研究为横断面研究，连续招募2018年12月至2023年7月间中山大学附属第一医院神经内科收治的SVD住院患者，共纳入133例，年龄50至80岁，且至少具备以下两项SVD MRI标志物：Fazekas评分≥2的WMH、至少一个腔隙性梗死、至少一个CMB、或基底节或半卵圆中心≥10个EPVS。所有参与者均在3.0-T扫描仪上接受MRI检查，包括0.5 mm各向同性分辨率的T1加权成像、T2加权成像、液体衰减反转恢复（FLAIR）成像和磁敏感加权成像（SWI）。CMIs依据STRIVE-2标准在T1加权图像上视觉评定，T2加权和FLAIR图像作为补充参考。WMH使用基于深度学习的LST-AI工具进行分割，体积经颅内体积（intracranial volume，ICV）比例缩放校正。丘脑及丘脑亚区体积通过FreeSurfer v8.2.0中的“mri_histo_atlas_segment_fireants”功能进行分割，该功能应用NextBrain组织学信息概率图谱进行高分辨率贝叶斯脑部分割，提取54个丘脑亚区并重组为7个丘脑核团组：前核、外侧核、腹侧核、板内核、内侧核、后核和网状核。统计分析采用线性回归、逻辑回归、广义加性模型及基于5000次非参数自举重采样的探索性统计中介分析，多重比较采用Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。

三、研究结果

CMI负荷与传统SVD影像标志物的关联： 经年龄、性别和血管危险因素评分校正后，较高的CMI计数与更大的WMH体积相关（标准化β=0.307，p=0.011），但与CMBs（OR=1.53，p=0.068）、EPVS（OR=0.77，p=0.295）或腔隙性梗死（OR=0.36，p=0.520）无显著关联。CMI存在与否与任何传统SVD影像标志物均无显著关联。

CMI负荷与认知表现的关联： 较高的CMI计数在模型1（校正年龄、性别、血管危险因素评分和教育水平）中与更低的MMSE评分相关（标准化β=?1.174，95% CI ?1.600至?0.748；p<0.001），在模型2（额外校正传统SVD影像标志物）中该关联仍显著（标准化β=?1.190，95% CI ?1.607至?0.774；p<0.001）。CMI存在与否在两种模型中均显示与更低的MMSE评分存在类似关联。

CMI负荷与丘脑亚区体积的关联： 较高的CMI计数在模型1中与更低的板内核丘脑体积相关（标准化β=?0.030，95% CI ?0.048至?0.011；FDR校正后p=0.015），在模型2中该关联仍显著（标准化β=?0.027，95% CI ?0.046至?0.008；FDR校正后p=0.045）。总丘脑体积及其他丘脑亚区体积在多重比较校正后均无显著关联。CMI存在与否的分析显示类似模式，与更低的板内核丘脑体积相关（标准化β=?0.057，95% CI ?0.094至?0.019；FDR校正后p=0.024）。

探索性统计中介分析： 以板内核丘脑体积为中介变量、MMSE评分为结局、CMI计数为暴露的探索性统计中介分析显示，估计的间接效应具有统计学意义（ACME=?0.092，95% CI ?0.216至?0.006；p=0.038），而直接效应仍显著（ADE=?1.127，95% CI ?1.634至?0.565；p<0.001）。估计的间接效应占CMI计数与MMSE评分总统计关联的7.5%。尽管板内核丘脑体积到MMSE的b路径未达到名义统计学显著性（b=3.753，p=0.066），但间接效应的95%自举CI排除零。

敏感性分析： 广义加性模型显示，标准化CMI计数与WMH体积（edf=1.00，p=0.011）、MMSE评分（edf=1.00，p<0.001）和板内核丘脑体积（edf=1.00，p=0.006）之间均呈近似线性关联，无非线性证据。排除25例存在丘脑腔隙性梗死的参与者后，在108例SVD患者中，CMI计数与更低的MMSE评分的关联仍显著（模型2：标准化β=?1.260，95% CI ?1.735至?0.784；p<0.001），与更低的板内核丘脑体积的关联保持名义显著（模型2：标准化β=?0.025，95% CI ?0.046至?0.003；p=0.027），但CMI计数与WMH体积的关联不再显著（标准化β=0.163，p=0.226），且中介分析的间接关联不再具有统计学意义（ACME=?0.054，95% CI ?0.209至0.026；p=0.210）。

四、讨论与结论

讨论部分指出，本研究发现较高的CMI计数与更大的WMH体积、更低的MMSE表现及选择性更低的板内核丘脑体积相关。CMI计数与MMSE的关联在额外校正传统SVD影像标志物后仍显著，提示CMI计数可能提供补充于传统SVD影像标志物的信息。板内核丘脑核团与皮层联合网络（特别是额顶叶区域）具有广泛连接，而其他丘脑亚区可能通过相对特化的丘脑皮层通路与特定皮层区域更紧密相连，这为板内核丘脑对分布式皮层损伤更敏感提供了连接组学解释。总丘脑体积与CMI计数无显著关联，而板内核核团组在主要校正模型中显示一致关联，提示全局体积测量可能稀释区域特异性关联，组织学信息丘脑图谱的应用提高了检测丘脑亚区改变的敏感性。探索性统计中介分析在完整样本中识别出通过板内核丘脑体积的间接关联，但排除丘脑腔隙性梗死参与者后不再显著，该结果应视为初步和假设生成性质。研究优势包括SVD队列中关注MRI可见CMIs、高分辨率T1加权成像结合组织学信息丘脑亚区分割，以及整合传统SVD影像标志物、探索性统计中介分析和广义加性模型非线性检验。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、MRI可见CMIs可能低估真实病理负荷、T2加权和FLAIR序列层厚较厚可能引入部分容积效应、CMI病因无法通过MRI外观确定、仅使用MMSE评估认知功能可能低估SVD相关执行功能障碍及注意力缺陷，以及小丘脑亚区分割仍易受图像分辨率和图谱分割不确定性的影响。

研究结论为：在SVD患者中，较高的CMI计数与更低的MMSE表现和更低的板内核丘脑体积相关。探索性统计中介分析在完整样本中识别出CMI计数通过板内核丘脑体积与MMSE表现的间接关联，但该关联在排除存在丘脑腔隙性梗死的参与者后不再具有统计学意义，因此应视为初步和假设生成性质。这些发现强调了丘脑亚区结构在CMI相关认知功能障碍中的潜在相关性，并支持在SVD中开展关于皮层-丘脑网络相关改变的进一步纵向和多模态影像研究。