《Clinical Genitourinary Cancer》：Prognostic relevance of soluble B7-H3/CD276 in prostate cancer patients with bone metastases
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摘要研究目的前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，骨转移是导致预后不良的主要原因之一。在临床实践中，具有足够诊断准确性和预后评估能力的非侵入性血清生物标志物用于骨转移风险分层仍然有限。本回顾性研究旨在探讨血清可溶性B7-H3/CD276（sB7-H3）在前列腺癌患者中检测骨转移的诊断性
摘要
研究目的
前列腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，骨转移是导致预后不良的主要原因之一。在临床实践中，具有足够诊断准确性和预后评估能力的非侵入性血清生物标志物用于骨转移风险分层仍然有限。本回顾性研究旨在探讨血清可溶性B7-H3/CD276（sB7-H3）在前列腺癌患者中检测骨转移的诊断性能及其初步的预后预测作用。
研究方法
共有91名病理确诊的前列腺癌患者和30名年龄匹配的健康对照组参与研究。参与者被分为骨转移组和非骨转移组。检测了血清中的sB7-H3、前列腺特异性抗原（PSA）和骨特异性碱性磷酸酶（BALP）水平，并分析了sB7-H3表达与临床病理参数之间的相关性。采用接收者操作特征（ROC）曲线评估诊断性能，并通过Kaplan-Meier方法和Cox回归模型进行生存分析。
研究结果
骨转移组患者的血清sB7-H3水平高于非骨转移组和健康对照组（所有p<0.001）。sB7-H3水平升高与PSA水平升高及骨转移的存在相关（均为p<0.001）。sB7-H3检测骨转移的ROC曲线下面积（AUC）为0.931（95% CI 0.880–0.981），当临界值为67.85 ng/mL时，敏感性为86.5%，特异性为85.2%。将sB7-H3与PSA和BALP联合检测时，AUC分别提高至0.968（95% CI 0.936–0.999）和0.973（95% CI 0.944–1.000）。在逻辑回归分析中，sB7-H3水平升高与骨转移相关（Firth’s penalized OR = 11.72，95% CI 3.81–38.44，p<0.001）。Kaplan-Meier曲线显示，sB7-H3水平升高的患者总体生存期较短（log-rank p<0.001）。Cox回归分析显示，sB7-H3水平升高与较差的总体生存相关（HR = 2.45，95% CI 1.02–5.89，p=0.045）。亚组分析表明，sB7-H3的预后预测价值在骨转移患者中更为明显（交互作用p<0.001）。
结论
血清sB7-H3是前列腺癌骨转移的潜在诊断生物标志物和预后预测标志物。这些结果为未来关于其作为B7-H3靶向治疗辅助诊断工具的假设验证提供了初步的生物学依据。
引言
前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一，其在中国的发病率每年都在增加[1]。2022年，全球约有146.8万新病例被诊断出，年龄标准化发病率为每10万人中有29.4例。尽管早期检测和治疗策略的进步改善了局部前列腺癌的预后，但一旦发生骨转移，预后仍然非常差[2]。在前列腺癌筛查有限的地区，大约54%的新诊断患者存在骨转移，而在因前列腺癌死亡的患者中，85%–100%存在骨转移[3]。骨转移可导致骨骼相关事件（SREs），包括疼痛、病理性骨折和脊髓压迫，这大大降低了患者的生存率[4]。
前列腺特异性抗原（PSA）是临床实践中用于筛查和监测的主要生物标志物；然而，其在骨转移预后评估中的有效性有限[5]。PSA并不是骨转移的确定性标志物，因为其水平受到前列腺体积、良性前列腺增生、前列腺炎、泌尿系统干预和药物的影响，导致较高的假阳性和假阴性率。当PSA阈值≥29 ng/mL时，检测骨转移的敏感性约为89%，而特异性约为75%[6]。晚期骨转移患者的PSA水平可能正常或轻微升高；当PSA低于20 ng/mL时，骨转移的发生率为10.3%[7,8]。骨转换标志物（如BALP、CTX-1）可以指示骨重塑，但它们仅反映骨微环境的代谢变化，并不能直接代表恶性肿瘤的活动。因此，寻找能够可靠反映肿瘤侵袭、转移和免疫微环境改变的新型标志物，以及开发更有效的预后评估系统，是目前研究的重要任务[9]。
B7家族成员的异常表达可以改变肿瘤的免疫微环境，并作为恶性肿瘤特征的标志物，对肿瘤侵袭、转移和预后评估具有重要意义[10]。B7-H3/CD276是B7家族的关键成分，调节肿瘤的免疫环境、免疫逃逸和疾病进展[11]。B7-H3在正常组织中的表达量很低，但在包括前列腺癌、肺癌、肾癌和骨肉瘤在内的多种恶性肿瘤中显著过表达。其表达水平与肿瘤的侵袭性、疾病进展和生存率差相关[12]。在前列腺癌中，PTEN和TP53的丢失通过Sp1促进B7-H3的表达，而B7-H3的前列腺特异性缺失则延缓肿瘤进展并恢复T细胞和NK细胞活性[13]。Amori等人报告称，转移性前列腺癌组织中的B7-H3水平显著高于局部前列腺癌，高表达与生存率降低、PSA水平升高和Gleason评分增加相关[14]。因此，异常的B7-H3表达可能表明肿瘤恶性。
B7-H3还以可溶性形式（sB7-H3）存在，通过基质金属蛋白酶（MMP）切割或外泌体分泌由肿瘤或免疫细胞释放。sB7-H3可在外周血液中检测到，反映了肿瘤的B7-H3表达和免疫状态[15]。血清sB7-H3水平升高与肿瘤侵袭、转移和预后差相关。在非小细胞肺癌中，sB7-H3水平与组织类型、淋巴结转移、TNM分期和PD-L1表达相关，是晚期疾病的独立预后因素[16]。在骨肉瘤中，sB7-H3可以区分恶性肿瘤和良性肿瘤（敏感性75.7%，特异性83.8%），并与分化程度、分期和转移相关[17]。在前列腺癌中，转移组织的B7-H3表达远高于局部肿瘤，高表达独立预测PSA水平升高、Gleason评分提高和生存期缩短[14]。液体活检研究表明，在去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，B7-H3?细胞外囊泡（EVs）水平升高，且高水平与生存率降低相关，并在向去势抵抗性转变过程中不断升高[18]。然而，sB7-H3在具有骨转移的前列腺癌患者中的预后意义尚需进一步研究。
骨是前列腺癌最常见的远处转移部位，骨微环境可能调节sB7-H3的释放和活性。本研究量化了骨转移前列腺癌患者的血清sB7-H3水平，评估了它们与侵袭性临床病理特征的关联，并评估了其对总体生存和无骨转移生存的预后预测价值。本研究的目的是将sB7-H3作为非侵入性、动态可检测的骨转移诊断和预后分层标志物进行评估，并探讨其作为B7-H3靶向治疗辅助诊断工具的潜在用途。
章节摘要
研究设计和研究对象
这项单中心回顾性队列研究在苏州大学附属无锡第九人民医院进行。2018年12月至2022年12月期间，连续招募符合条件的患者，最后一次随访日期为2023年12月31日。所有患者均符合纳入标准：随访时间≥12个月或死亡。符合条件的患者通过针刺活检或根治性前列腺切除术标本病理确诊为前列腺癌，年龄≥18岁。
患者特征
91名前列腺癌患者中，37人（40.7%）被分配到骨转移组，54人（59.3%）被分配到非骨转移组，基线特征见表1。骨转移组患者的年龄较大（中位数69岁对比66岁，p=0.028），但两组之间的临床差异有限；平均BMI（24.1 ± 3.2对比24.6 ± 2.9 kg/m2，p=0.451）和吸烟史（43.2%对比44.4%，p=0.910）无显著差异。
讨论
据我们所知，这是首批探索性评估血清sB7-H3在前列腺癌骨转移中作用的研究之一。研究得出以下四个发现：（1）血清sB7-H3水平在健康对照组、非转移性前列腺癌和骨转移疾病中呈渐进性升高，转移负担越重，升高越明显；（2）sB7-H3在骨转移诊断中表现出一定的效果，与PSA或BALP联合检测时效果更佳
结论
总之，血清sB7-H3作为前列腺癌骨转移的诊断生物标志物和预后预测标志物具有潜力。sB7-H3水平升高与骨转移风险增加和疾病侵袭性增强相关，并与生存率降低相关。将sB7-H3与PSA或BALP联合检测时，AUC更高。需要更大规模的多中心前瞻性研究来验证这些发现并进一步评估其效果
作者贡献
LZ：概念化、方法学设计、数据收集、正式分析、初稿撰写和项目管理工作。YL：调查、验证和撰写——审稿与编辑。AL：病理评估和撰写——审稿与编辑。QY：病理评估和撰写——审稿与编辑。HG：监督、概念化、方法学设计、撰写——审稿与编辑以及手稿最终审批。
林张：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、正式分析、数据管理、概念化。刘宇：方法学设计、调查、数据管理、概念化。刘爱国：调查、数据管理、概念化。尹琴：正式分析、数据管理、概念化。龚浩：撰写——审稿与编辑、可视化、监督、项目管理、方法学设计、调查、资金获取、正式
林 张|刘 宇|刘 国|尹 琴|龚 浩
