met-scDRS：融合 GWAS 与单细胞表观遗传学的精神疾病风险空间异质性解析

《Bioinformatics》：Integration of polygenic risk with single cell methylation data using met-scDRS

摘要

研究动机

尽管大规模全基因组关联研究（GWAS）已经发现了许多与精神疾病特征相关的风险变异，但这些变异的功能机制仍大部分不明确。其中一个可能的机制是通过依赖于细胞环境的表观遗传学机制，例如甲基化。以前的方法主要致力于将GWAS与单细胞转录组学相结合，从而识别疾病风险关联中的细胞类型内异质性。我们扩展了这一框架，提出了一种名为met-scDRS的方法，该方法将GWAS与单细胞表观遗传学相结合，探究精神疾病风险如何在单细胞层面得以体现。

研究结果

我们提出了一种方法，该方法在单细胞层面将单细胞甲基组与从GWAS中识别出的疾病相关基因相结合。我们发现该方法在不同情况下都具有很好的校准效果和统计功效。接下来，我们分析了一个人类大脑的公开单细胞甲基组数据集，涵盖了75种不同的特征，并为每种特征中的每个细胞生成了疾病相关性评分。我们发现该方法具有很高的脑特异性，且主要细胞类型的富集与已知的研究结果一致。我们发现了沿大脑空间轴的精神疾病风险在细胞类型内的异质性，以及与疾病有差异关联的亚群。最后，我们发现甲基化水平与疾病相关性评分之间高相关的基因在特定的功能途径（如突触形成和传递）中高度富集。

获取方式

met-scDRS作为Python包可在GitHub上免费获取，采用MIT许可证：https://github.com/bogdanlab/met-scDRS。源代码也可在Zenodo上获取，DOI为10.5281/zenodo.21841506。本研究中使用的所有数据集均为公开数据。

补充信息

补充数据可在Bioinformatics网站上获取。