呋喹替尼160mg治疗EGFR-TKI耐药后伴脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌（iFORCE研究）：临床结局与机制洞见

《Neuro-Oncology》：Firmonertinib 160mg in EGFR-Mutated NSCLC with Brain Metastases After EGFR-TKI Resistance (iFORCE): Clinical Outcomes and Mechanistic Insights

　　

摘要

背景

脑转移（BM）在EGFR突变型（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）中十分常见，且在既往接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后仍具有挑战性。本探索性研究评估了大剂量贝福替尼，并探讨了亚型特异性的空间生物学特征。

方法

iFORCE是一项前瞻性、单中心、单臂研究。符合条件的患者为既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移，或出现颅内疾病进展。患者每日口服贝福替尼160 mg。主要终点为颅内无进展生存期（iPFS）。对来自独立回顾性队列的存档配对原发肿瘤和脑转移标本进行了探索性数字空间谱分析（DSP）。

结果

共纳入23例患者。中位随访时间为19.7个月（95% CI，14.5–25.3），中位iPFS为14.6个月（95% CI，4.2–无法估计[NE]），12个月和18个月的iPFS率分别为53.8%和46.1%。基于最佳颅内总体反应评估，颅内客观缓解率和疾病控制率分别为34.8%（95% CI，16.4–57.3）和91.3%（95% CI，72.0–98.9）。中位全身无进展生存期为10.7个月（95% CI，3.9–NE）。13例患者（56.5%）发生治疗相关不良事件，多为1级；1例患者（4.3%）出现3级口腔炎。未观察到治疗中断或治疗相关死亡。DSP揭示了不同的EGFR亚型特异性脑转移生态系统：外显子19缺失型肿瘤保留了免疫富集的炎症程序，而L858R突变型肿瘤表现出肿瘤内在的细胞周期、DNA修复、RNA剪接、抗凋亡及免疫逃逸特征。

结论

贝福替尼160 mg在既往接受过EGFR-TKI治疗的伴脑转移的EGFRm NSCLC中显示出令人满意的颅内活性，且安全性可管理。L858R脑转移表现出肿瘤内在的、不依赖微环境的生物学特征，提示其对大剂量贝福替尼可能更为敏感。

通俗摘要

脑转移是EGFR突变型非小细胞肺癌的严重并发症，尤其是在既往EGFR靶向治疗后肿瘤在脑部出现进展的情况下。本研究评估了大剂量贝福替尼（每日160 mg）在既往接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现颅内进展的患者中的应用。该治疗显示出令人鼓舞的脑转移控制效果，且总体耐受性良好。研究还分析了来自肺部和脑部的肿瘤样本，提示携带L858R突变的脑转移可能更依赖于肿瘤细胞内在的生长和存活程序，这可能使它们对强化EGFR抑制更为敏感。这些发现支持进一步开展大剂量贝福替尼的临床研究，用于既往接受EGFR靶向治疗后出现颅内进展的EGFR突变型肺癌患者。

贝福替尼, EGFR, 脑转移, 非小细胞肺癌, （NSCLC）、数字空间谱分析（DSP）