错配修复缺陷型结直肠癌免疫治疗耐药性的时空演变

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：The evolution of immunotherapy resistance in mismatch repair-deficient colorectal cancer: A spatiotemporal perspective

　　

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  提出dMMR结直肠癌免疫治疗耐药性的时空演化模型。
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  描述肿瘤微环境内的多层免疫抑制网络。
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  详述代谢重编程如何为免疫细胞创造营养匮乏、有毒的环境。
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  综述当前及新兴的联合治疗策略以克服耐药。
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  倡导基于单细胞和空间组学信息的未来动态、生物标志物指导的顺序治疗。

引言

错配修复缺陷或高微卫星不稳定性亚型约占散发性结直肠癌的15%。值得注意的是，该亚型还包括Lynch综合征等遗传性疾病，具有深远的临床和基因组学后果，并与免疫检查点抑制剂更高的应答率相关。这些肿瘤通常表现出高突变负荷和显著的淋巴细胞浸润，理论上对免疫检查点抑制剂治疗敏感。然而，在临床实践中，约30–50%的dMMR型结直肠癌患者对免疫检查点抑制剂无应答或最终产生耐药性，提示存在复杂且未解决的机制。本研究从时空动态角度系统综述免疫检查点抑制剂耐药性的发展，总结并评估针对耐药机制提出的联合治疗策略，旨在为克服耐药提供理论指导和临床见解。

章节摘要

错配修复系统及其在结直肠癌中的缺陷

错配修复系统是一种高度保守的DNA复制错误纠正机制。核心错配修复蛋白主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。它们与MutLα和MutSα等配体形成异源二聚体，识别并修复碱基错配和插入-缺失环。这些蛋白功能丧失，源于突变或表观遗传沉默，诱导dMMR状态，随后导致广泛

免疫治疗耐药性的动态演化

耐药性的产生反映了肿瘤在免疫压力下的进化适应。需要强调的是，尽管我们提出一个逻辑递进的三相时空模型来概念化这种演化，但现有证据并未显示严格的时序进展。实际上，这些耐药机制可能在基线时共存，或根据个体肿瘤背景以不同顺序产生。因此，这一

应答的经典生物标志物和临床因素

在深入探讨新型治疗策略之前，必须认识到已建立的临床因素和经典生物标志物，它们深刻影响dMMR/MSI-H结直肠癌对免疫检查点抑制剂的应答。这些因素往往决定原发性耐药或限制临床获益持续时间。

MSI状态误诊：一个关键但非生物学性的表观原发性耐药原因是MSI/dMMR状态的误诊。这通常源于固有的局限性

当前常用临床策略

MSI肿瘤选择性且显著上调多种免疫检查点分子表达。目前，PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和IDO等分子正作为抑制剂靶点涌现。临床研究表明，抑制剂单药治疗效果不佳，需要采用联合治疗。

未来展望与结论

dMMR结直肠癌对免疫治疗的耐药性并非静态事件，而是持续的时空连续体：始于细胞内在免疫逃逸，通过局部肿瘤微环境的适应性重塑进展，最终在转移部位表现出全身性免疫抑制和空间异质性。克服这一挑战需要从一刀切、固定联合方案向适应性、生物标志物指导的

伦理批准和参与同意

不适用。

资金来源

本研究受国家自然科学基金（编号：82572113）、河南省自然科学基金（252300423179）和河南省高校科技创新团队（编号：25IRTSTHN035）资助。

致谢

不适用。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

术语表

ADO

腺苷

APCs

抗原呈递细胞

Arg1

精氨酸酶1

AhR

芳烃受体

β2-微球蛋白

B2M

BsAb

双特异性抗体

CAFs

癌症相关成纤维细胞

CRC

结直肠癌

dMMR

错配修复缺陷

DCs

树突状细胞

ECs

内皮细胞

EMT

上皮-间充质转化

ECM

细胞外基质

FGF2

成纤维细胞生长因子2

GDH1

谷氨酸脱氢酶1

HNPCC

遗传性非息肉病性结直肠癌

ICIs

免疫检查点抑制剂

IDO

吲哚胺

吕元昊，医学硕士。病理学和分子肿瘤学领域研究人员。拥有临床和实验室项目经验，已在知名期刊发表多篇论文。研究主要集中在癌症诊断、治疗和预后分析，以及肿瘤免疫微环境的调控。

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