同一卒中中心内犹太与阿拉伯急性缺血性卒中患者院内死亡差异及预后关联异质性：对个体化风险模型的启示

《Journal of Personalized Medicine》：Same Hospital, Different Outcome: In-Hospital Mortality and Divergent Prognostic Associations in Jewish and Arab Patients with Acute Ischemic Stroke in Northern Israel

　　

背景/目的：卒中后个体化风险估计依赖预后模型，而这些模型可能无法在不同人群间迁移。以色列西部加利利地区的犹太与阿拉伯急性卒中患者共享同一区域中心及其方案。研究人员检验两组间院内死亡、入院变量的预后关联以及汇总模型校准是否存在差异。方法：这项回顾性单中心队列研究纳入2023年3月至2025年2月在以色列Galilee Medical Center就诊的成人非腔隙性急性缺血性卒中且中等或以上血管闭塞患者。结局为院内死亡。研究人员比较校正年龄、性别和卒中严重程度前后的死亡率，并在Firth惩罚回归中使用交互项检验预后异质性。结果：499例患者中，289例为犹太患者，210例为阿拉伯患者；犹太患者年龄更大（平均72.1岁 vs 67.5岁），当前吸烟者更少，性别分布和卒中严重程度相似。犹太患者死亡率为11.1%，阿拉伯患者为4.8%（风险比（risk ratio, RR）2.33，95%置信区间（CI）1.17至4.62；校正比值比（adjusted odds ratio, OR）2.05，95% CI 0.97至4.34）。对年龄、性别和C反应蛋白（CRP）的联合检验显示，两组预后关联存在差异（p=0.012），主要因为CRP在犹太患者中与死亡的关联较弱；白细胞计数（white blood cell count, WBC）呈相似探索性模式。不含分组项的汇总模型倾向于低估犹太患者死亡并高估阿拉伯患者死亡。结论：在同一卒中服务内，不同人群组的死亡率和入院变量的预后权重存在差异。这些探索性发现需重复验证；若被证实，将支持对预后模型进行考虑人群构成的验证和重新校准。这些发现涉及风险估计，而非治疗；治疗应遵循两组相同的标准。

论文解读：急性缺血性卒中的个体化风险估计依赖预后模型，但模型会编码建模人群的病例组合及预测因子与结局关系的强度，因此同一模型在不同人群中的可迁移性并非理所当然。卒中全球疾病负担高，缺血性卒中占多数，再灌注治疗虽改变早期管理，结局仍异质。iScore、ASTRAL及PLAN等床旁评分跨人群应用广泛，却少有研究直接检验其是否适用于不同人群。CRP与卒中后不良结局和死亡相关，但将炎症标志物加入临床预测模型对判别、校准和重分类改善有限，且基线CRP分布存在人群差异。以色列北部犹太与阿拉伯居民共享区域中心、法定保险和卒中方案，但阿拉伯患者发病更年轻、糖尿病和吸烟负担更高；全国登记中再灌注患者治疗率、良好结局和死亡率相近。基于此，研究人员在同一卒中服务内量化院内死亡差异，正式检验年龄、性别和入院CRP的预后关联是否不同，并评估无人群项汇总模型在各组内的校准。人群组为行政和社会类别，非遗传 ancestry 变量。

关键技术方法：单中心回顾性观察队列，样本来自Galilee Medical Center卒中数据库，纳入2023年3月至2025年2月成人非腔隙性急性缺血性卒中且中等或以上血管闭塞患者，排除短暂性脑缺血发作无梗死、腔隙性梗死、轻度闭塞、出血/卒中模拟及非犹太/阿拉伯患者，最终499例。主要结局为院内全因死亡。采用Firth惩罚logistic回归（减少稀疏数据偏倚的惩罚似然方法）、交互项联合检验、组内分层模型、汇总模型校准（观察/期望比（O:E）、校准截距和斜率）、倾向评分匹配、多重插补及敏感性分析，使用Python完成统计。

结果：3.1 队列：数据库500条记录中剔除1条空记录，纳入499例，犹太289例、阿拉伯210例；42例（8.4%）院内死亡。3.2 基线特征：犹太患者年龄更大、当前吸烟更少、入院CRP更低；性别、入院NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）、梗死区域、溶栓和取栓率相似；多变量模型中年龄、当前吸烟和CRP仍为独立组间差异。3.3 院内死亡：犹太患者死亡率11.1%，阿拉伯患者4.8%，RR 2.33（95% CI 1.17～4.62），绝对风险差6.3个百分点；出院去向总体差异由死亡解释，幸存者出院去向和住院时长无差异。3.4 多变量模型：主要模型校正OR 2.05（95% CI 0.97～4.34；p=0.062），年龄、NIHSS和女性与死亡相关；扩展模型及不同CRP变换下点估计约翻倍，但显著性随模型设定变化。3.5 交互：年龄、性别和log₁₀ CRP三联交互联合检验p=0.012；仅人群×log₁₀ CRP单独显著，OR比0.181（95% CI 0.046～0.671；p=0.011），示犹太患者CRP与死亡关联更弱；WBC探索性交互亦呈相似模式并与CRP信号部分重叠，其他变量无交互证据。3.6 分层模型：犹太患者中年龄OR 1.062显著而CRP不显著；阿拉伯患者中CRP OR 4.78、女性OR 0.11显著而年龄不显著；阿拉伯患者未校正WBC和INR（国际标准化比值）与死亡相关，惩罚估计在小样本中改变估计幅度。3.7 校准：无人群项的汇总模型在487例中C统计量0.721，组内判别相似（犹太0.702、阿拉伯0.753），但校准水平相反：犹太患者O:E 1.22（预测25.4例死亡、实际31例），阿拉伯患者O:E 0.64（预测15.6例、实际10例）；斜率无差异（p=0.751），校准水平差异p=0.048，相当于相同预测风险下死亡odds相差2.07倍，属内部探索性比较。3.8 敏感性分析：CRP交互对winsorization、log₂(CRP+1)、CRP≤100 mg/L、排除溶栓或取栓、年龄≥50岁及多重插补稳健；但限制CRP≤50 mg/L或按3 mg/L二分类后消失；CRP>50 mg/L时方向反转（犹太0/15死亡，阿拉伯4/17死亡）；倾向匹配OR 2.13（95% CI 0.87～5.69；p=0.108），未再灌注者死亡率13.2% vs 6.7%（p=0.123），多重插补OR 2.28（95% CI 1.05～4.96；p=0.037）。

讨论部分总结：主要发现为犹太患者院内死亡高于阿拉伯患者，粗差异显著，校正后点估计约翻倍但主模型CI含1，方向在倾向匹配中持续；同一入院变量在两组承载不同预后信息。CRP交互集中在上尾，且与WBC交互部分重叠，提示可能涉及系统性炎症反应而非CRP单一指标，但不足以指导临床按人群解释CRP。性别和年龄交互不单独显著；阿拉伯女性低死亡基于极少事件，年龄差异更可能反映病例组合而非衰老生物学不同。其他入院变量未显示明确异质性。个体化医学含义并非分组治疗，而是汇总模型虽判别相似却校准水平偏移，提示需报告校准、检验可迁移性并在本地重新校准。优势为同一中心、同一方案、严重程度和再灌注率相似；局限包括阿拉伯患者死亡事件少、单中心回顾性、定义临床亚组、缺乏TOAST病因、闭塞部位/再通、感染、症状到院时间、语言和社会经济资料、院外死亡及Arab亚组信息。未来需全国登记重复、多中心分组校准评估及前瞻性炎症机制研究。

研究结论翻译：在以色列北部一个区域中心接受治疗的非腔隙性急性缺血性卒中且中等或以上血管闭塞的499例患者中，犹太患者院内死亡率是阿拉伯患者的两倍以上。粗差异有统计学意义，校正病例组合后点估计仍接近死亡odds翻倍，但主模型置信区间包含1。第二项观察更直接涉及个体化医学：相同入院变量在两组携带不同预后信息，主要因为入院CRP在犹太患者中与死亡关联较弱。探索性分析显示WBC有相似且部分重叠的模式，年龄和性别交互不单独显著。这些发现来自单中心观察研究且阿拉伯患者死亡数少，属探索性和假设生成性，不能确定两组差异原因。其对个体化医学的价值在于提出问题：汇总模型产生的风险估计是否对每位适用患者同等可信；在本队列中，共享同一医院、同一保险系统和同一方案的两组人群提示并非如此。后续应为研究议程而非实践改变：外部重复，随后验证和局部重新校准卒中预后模型，治疗决策仍按指南标准同样适用于所有患者。