保障代际健康：基因组可持续性框架

《Current Opinion in Environmental Sustainability》：Safeguarding intergenerational health: a framework for genomic sustainability

　　人类目前的环境足迹已远超生态系统范畴，渗透到影响后代遗传的物质分子层面。实验研究表明，内分泌干扰物、大气污染物、重金属、饮食改变以及其他环境胁迫因子，能够改变生殖细胞的基因组和表观基因组特征，且部分效应在动物模型中可延续至多代。然而，在人类中，现有证据对暴露相关的生殖细胞遗传物质改变及跨代影响最为有力，而在未直接暴露的后代中，真正的世代传递证据尚不充分。尽管已有这些新见解，当代环境治理仍以短期风险评估和群体层面的指标为主导，对生殖细胞完整性和后代健康的影响关注有限。本文综述整合环境健康、表观遗传学、毒理学和可持续发展科学领域的进展，指出当前的环境暴露正构成跨代环境不公的新维度。为弥补这一空白，本文提出"生殖细胞可持续性系统框架"，围绕三大相互强化的支柱——监测、预警和公平——展开，为该框架下的监管制度、可持续发展指标和全球健康政策提供将生殖细胞完整性纳入其中的可行路径。

引言

环境可持续性应不仅涵盖生态系统和资源的保护，还应包含影响人类跨代健康的生物学过程。越来越多的证据表明，现代环境中普遍存在的工业污染物、内分泌干扰物、细颗粒物和超加工食品添加剂，能够诱导人类生殖细胞发生分子水平的改变。这些改变包括DNA片段化、印记位点异常甲基化、染色质不稳定性和小RNA重塑[1,2,3]。尽管环境诱发的生殖细胞改变已在实验模型中得到证实，并在人类观察性研究中与暴露相关联，但其在直接暴露世代以外的延续性，在动物中比在人类中得到了更有力的验证。本文将基因组可持续性定义为跨代保护生殖细胞基因组和表观基因组完整性、生育能力以及发育潜能免受可预防环境危害的状态。跨代效应发生在直接暴露的后代中：妊娠期间暴露后，包括F1代胎儿及其发育中的生殖细胞（即未来的F2代），因此F3代为首个未暴露世代；父方孕前暴露后，通常认为F2代为首个未暴露世代。因此，世代传递要求在F3代（或父方暴露情况下的F2代）中，暴露相关的分子改变或表型得以持续。尽管此类传递已在实验中得到证实，但由于表观遗传重编程、代际周期长、暴露史不完整以及遗传、环境和社会经济混杂因素的影响，在人类中确立世代传递仍较为困难。除非在适当定义的未暴露世代中证实了传递，否则人类证据应视为跨代效应或多代效应[1,4]。长期群体趋势表明，此类分子扰动可能已在群体层面显现。全球荟萃分析显示，自20世纪70年代以来精子数量下降超过50%，且2000年后下降速率加快[5,6]。相关研究将细颗粒物空气污染、农药和内分泌干扰物与精子DNA片段化增加、印记漂移和染色质不稳定性联系起来[7••,8,9,10••,11]。图1概述了本综述所考虑的主要环境暴露类别、候选生殖细胞和表观遗传通路，以及潜在的跨代和世代传递健康结局。支撑本文的文献通过针对PubMed、Scopus和Web of Science数据库的叙述性检索获得，检索范围为2000年1月至2026年2月间的出版物，并补充了早期的奠基性研究和相关政策文件。检索优先选择环境流行病学、生殖毒理学、表观遗传学和可持续发展治理领域的系统综述和荟萃分析、大型人类研究、多代对照实验、机制研究及政策指南。人类证据和实验证据分别评估，特别关注后代是否存在直接暴露。本次检索旨在为所提框架提供依据，而非构成全面的系统综述。尽管证据日益积累，全球环境治理仍主要聚焦于体细胞层面。监管框架主要评估暴露个体的疾病结局，而忽视了可能影响后代的可遗传分子终点[42,43,44,45]。弥合这一空白需要协调一致的政策响应，将基因组保护嵌入可持续发展框架之中。联合国行动十年（2020–2030）呼吁加速落实可持续发展目标，强调与环境保护、公共卫生和社会公平相一致的整合性解决方案。实现这些目标需要跨越较长时间尺度的政策框架。如果当前的环境暴露影响后续世代的疾病易感性，则可持续发展行动必须考量多代生物学风险。保护生殖细胞完整性与可持续发展目标3（良好健康与福祉）、目标12（负责任消费和生产）、目标13（气候行动）及目标16（和平、正义与强大机构）等直接契合。本综述将基因组可持续性的七个功能领域——全球监测、预警治理、协调标准、可持续生产与贸易、可及的孕前筛查、共享数据基础设施以及公平与包容——整合为三大治理支柱：监测、预警和公平。通过将生殖细胞保护置于联合国可持续发展目标框架内，该框架拓展了可持续发展行动，以守护跨代健康的分子基础。相应的政策结构及其与可持续发展目标的契合度见图2。

各章节摘要

监测：群体层面生殖细胞完整性的监控

推进基因组可持续性需要协调的政策领域，以在群体层面保障生殖细胞完整性。全球监测体系是核心组成部分，它既是早期预警系统，也是循证治理的基础。精子数量下降及精子DNA片段化率的变化引发了对群体层面生殖健康的担忧，但它们并非环境暴露或可遗传基因组损伤的特异性指标。

预警：预判生殖细胞与跨代风险

监测提供可见性，预警则赋予前瞻性。预警支柱将基因组管护转化为主动监管，而非事后损害控制。长期机制研究表明，双酚A和邻苯二甲酸酯等内分泌干扰物可改变生殖细胞甲基化和组蛋白调控[11,56,57,58,59]，产前暴露于己烯雌酚（DES）可产生多代效应[60,61,62]。草甘膦等除草剂可诱导...

公平：缩小暴露、筛查和风险方面的差距

生殖细胞毒性负担分布不均，这使得公平成为基因组可持续性的关键支柱。邻近工业排放源、受污染水源或依赖农药密集型农业的社区面临不成比例的高暴露风险。弗林特水危机表明，结构性弱势地位如何导致对发育毒性物质的暴露不平等以及对预防性公共卫生基础设施的可及性差异[68]。同样，农业劳动者及其家人...

结论

干扰生殖细胞生物学的环境暴露为可持续发展科学引入了更长的时间维度。尽管人类证据对跨代效应最为有力，且实验模型展示了长期延续的潜力，但这些发现共同表明，环境风险可能超出直接暴露人群的范围。现有治理框架主要评估短期发病率和生态损害，而分子层面的过程...

资助

无。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。Aliasgar F Shahiwala