急性呼吸窘迫综合征（ARDS）俯卧位通气（PP）的临床证据再评价与实践挑战：一项批判性综述

《Pulmonology》：Prone positioning in acute respiratory distress syndrome: A critical review of clinical evidence and practical challenges

　　

背景：俯卧位通气（PP）治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的早期随机对照试验（RCTs）虽一致改善氧合，但未证实生存获益。后续荟萃分析提示严重低氧血症患者可能存在生存优势，并最终促成具有里程碑意义的Proning Severe ARDS Patients（PROSEVA）试验；该试验报告PaO₂/FiO₂比值<150 mmHg患者28天死亡率为16.0%。然而，重复及终止PP治疗时段（sessions）的最佳标准仍不确定。方法：研究人员对PubMed、Embase.com和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）进行结构化检索，以识别在成人ARDS中评估PP且将死亡作为预设主要结局的RCTs。相关临床研究、荟萃分析和综述文章亦被评价，以为叙述性综述提供背景。结果：主要比较分析纳入6项RCTs。PROSEVA试验之前的既往RCTs采用多样化的方案和治疗设置，未证实生存获益。因此，对这些试验进行比较性评估可能为优化临床实践提供有价值的见解。基于对RCTs的详细比较，目前提出的早期实施PP并延长单次治疗时长的获益可能不能完全解释各试验间观察到的结局差异。其他潜在影响因素，包括患者选择、时机、通气管理、中心经验、治疗实施以及重复和终止PP治疗时段的标准，值得在实践实施研究中进一步评价。PP自动化设备的开发可能进一步提高操作效率。本综述批判性审视了PP的正性和负性证据，强调其更广泛应用的方 法学局限和实践挑战。结论：PP在严重ARDS中已确立临床价值，但其最佳实施仍存在重要不确定性。需要共同努力建立标准化方案并优化PP在ARDS管理中的实施。

Background（背景）
机械通气是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）管理中的关键措施。为复张功能性肺单位、改善低氧血症并减少呼吸机相关性肺损伤（VILI），21世纪初期开发并广泛应用了多种辅助措施，包括俯卧位通气（PP）、肺复张操作、高频通气、吸入一氧化氮（NO）、部分液体通气以及血管扩张剂和糖皮质激素等药物治疗；然而，尽管初期期望较高，越来越多令人失望的结果使其中许多干预不再被推荐。在此背景下，PP显示出较有希望的结果。PP最初由一名护士在小社区医院引入，并观察到低氧血症显著改善，此后由包括Claude Guérin、Laurent Papazian和已故Luciano Gattinoni在内的先驱临床研究者进行了广泛研究和实践。早期RCTs未能证实PP的生存获益，但一致报告氧合改善。2010年发表的两项荟萃分析提示，在伴有严重低氧血症的选择性ARDS患者中可能存在生存获益；随后2013年发表的具有里程碑意义的PROSEVA试验显示，在严重低氧血症患者中，即PaO₂/FiO₂比值<150 mmHg者，死亡率显著降低。PP的获益可能大于其他辅助治疗，其机制包括更均匀的通气分布改善通气血流匹配，从而改善通气/血流关系并减少分流分数，使ARDS标志性的严重低氧血症显著改善；但单纯氧合改善并未一致转化为生存获益，吸入NO、肺复张操作和高频通气即为佐证。这提示防止进一步肺损伤并促进后续结构恢复可能对改善总体结局至关重要。在此背景下，PP可通过多种生理机制减少VILI，包括跨肺压重分布、更均匀通气、减少区域过度膨胀、降低应力集中、改善背侧肺复张以及对右心室负荷条件产生有利影响。PP的机械和生理获益，包括降低肺应变和应力、改善气体交换、减少分流分数和生理死腔以及减轻炎症反应，已在人体和实验研究中得到证实，动物模型中也观察到相应病理改变改善。与这些生理机制和荟萃分析结果一致，PROSEVA试验证实了显著生存获益，强调PP尤其在严重ARDS和严重低氧血症患者中、每次治疗时段延长应用时的重要性。因此，国际临床实践指南强烈推荐对接受机械通气的严重ARDS患者应用PP。早期RCTs未显示明确生存获益，而PROSEVA试验随后报告死亡率显著降低；PP疗效和临床结局差异可能受患者选择、操作时机、通气管理、中心经验、治疗实施和终止标准等因素影响。除总体统计学评价外，跨试验的详细比较可能为理解PP获益及标准化实施方法提供有用见解。由于既往荟萃分析已对ARDS中RCT数据进行详细统计分析，本综述主要旨在比较临床数据，包括通气变量、PP实施的时间相关参数以及其他实践和操作考虑。为优化PP的临床效用，本综述分析既往研究的优势和局限，尤其关注RCTs和生存结局，以更好界定PP在当代ARDS管理中的作用。

Methods（方法）
本叙述性综述主要聚焦于在成人ARDS患者中评估PP并评价生存结局的RCTs，以及基于这些RCTs的荟萃分析。除这些主要来源外，相关临床研究和综述文章也被选择性考虑，以提供本综述主要范围之外的背景信息。研究人员在PubMed、Embase.com和Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）中独立进行综合文献检索，检索时间自数据库建库至2026年8月7日，旨在识别在机械通气成人ARDS或急性肺损伤（ALI）患者中评估PP的RCTs。检索策略结合ARDS/ALI或缺氧性急性呼吸衰竭、PP和有创机械通气相关术语，并在PubMed和Embase.com检索策略中纳入随机试验特定术语。纳入标准包括：成人ARDS或ALI接受有创机械通气；直接比较PP与常规仰卧位；采用随机、平行组试验设计；提供完整的主要试验报告；将死亡或生存指定为主要结局。排除标准包括儿科或新生儿人群、清醒或非插管患者、无创呼吸支持、以体外膜肺氧合（ECMO）为中心的方案；亦排除缺乏PP与仰卧位直接比较、采用观察性或交叉设计、二次分析、研究方案、注册记录、综述或不完整报告。研究选择由两名评价者独立进行，合并三数据库记录并去除重复后，按预设纳入标准筛选标题和摘要；对可能符合或不清楚的报告获取全文并独立评估，分歧通过讨论和共识解决，必要时咨询第三名评价者并由主要研究者最终裁定。研究预设结局类别和关键数据项，死亡或生存为主要临床结局；其他随访时间死亡、氧合和不良事件在报告且与叙述性综合相关时予以考虑。针对结局特异性偏倚风险评估，两名评价者独立提取指定主要死亡或生存结局、随访时间、随机和分析参与者数量、组别事件数和分母（如报告）以及支持域水平偏倚风险判断的信息，并与主要试验报告核对；缺失或报告不完整数据记录于相关域水平理由中，不进行数值插补。纳入RCTs的偏倚风险由两名评价者独立使用Cochrane偏倚风险2（RoB-2）工具评估，聚焦试验指定的主要死亡或生存结局，涉及随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择五个域，每域判断为低风险、有些 concerns或高风险，总体风险按各域最高判断确定，分歧通过共识和裁定程序解决。补充材料提供检索策略、选择流程、数据提取参数、报告不完整数据处理和域水平偏倚风险评估的扩展描述，并说明每项RCT评估的死亡或生存结局及域水平RoB-2判断理由。此外，研究人员评价了所选RCTs的荟萃分析；若荟萃分析以死亡为主要结局比较，并评价与PP临床应用相关因素，包括纳入标准、PP前后氧合等生理结局、PP时机和时长、终止标准、实施策略及相关并发症，则予以考虑，最终8项荟萃分析符合标准并纳入。COVID-19大流行期间，大量临床研究调查了机械通气和非插管患者中的PP，这些研究亦被回顾，包括评价清醒PP的研究；评价PP联合静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）的研究亦被考虑；随后研究延长PP策略持续≥16–24小时的新近试验也纳入。

Results and discussion（结果与讨论）
Selection of RCTs and risk-of-bias assessment（RCTs选择与偏倚风险评估）
文献检索共识别897条记录，去除重复后剩余587篇，其中580篇在标题和摘要筛选中被排除；7项RCTs接受全文资格评估，其中1项试验主要评价氧合和机械通气持续时间而非生存结局，故从本分析中排除；最终6项RCTs纳入分析。纳入RCTs中，5项总体偏倚风险 judged 为有些 concerns，PROSEVA试验总体偏倚风险为低风险；在5项总体有些 concerns的试验中，域1–4一致 judged 为低风险，而域5即报告结果选择偏倚 judged 为有些 concerns；PROSEVA试验五个域均 judged 为低风险；无试验 judged 为高偏倚风险。

Evidence for prone positioning: A reappraisal of RCTs and their meta-analyses（俯卧位通气证据：RCTs及其荟萃分析的再评价）
自20世纪70年代首次报告PP对氧合的影响并随后提出其有益作用机制以来，PP临床应用逐渐扩大。然而，第一项大规模RCT即意大利Prone-Supine I试验纳入304例ARDS患者，于2001年报告无生存获益；随后法国试验纳入791例患者，亦未证实生存获益；儿科ARDS患者中PP同样未显示生存优势。尽管这些阴性结果日益削弱PP使用意愿，一项西班牙研究提示潜在生存获益信号，多变量logistic回归分析显示生存改善，但Kaplan–Meier生存曲线无显著差异；在另一项无显著发现的小型试验后，较大规模RCT即Prone-Supine II试验在342例ARDS患者中亦未显示生存获益。与此同时，若干荟萃分析发表；2008年至2009年间四项荟萃分析使用 largely 重叠的4至5项RCTs评价PP疗效，总体结果无生存获益证据，但一项研究报道疾病严重程度较高亚组患者生存获益显著。与这些发现一致，2013年发表的PROSEVA试验在466例严重ARDS且PaO₂/FiO₂<150 mmHg患者中显示显著生存获益；随后荟萃分析进一步显示，较长PP治疗时段（≥12小时）和中重度低氧血症患者（PaO₂/FiO₂≤200 mmHg）死亡率降低。基于这些后期阳性发现，PP目前推荐每次治疗时段延长应用（≥16小时），尤其在严重ARDS早期，并已获国际重症医学学会和临床实践指南认可。

Critical appraisal of the studies（研究批判性评价）
对确立PP有益作用最具影响力的RCT是PROSEVA研究，其继一系列报告无生存获益的RCTs之后开展。基于既往发现，该试验以优化方式实施PP，即在严重低氧性ARDS患者中早期应用并延长每次治疗时段；然而，若干问题值得进一步考虑。PROSEVA试验每次治疗时段应用PP时间较长（≥16小时），在评价28天生存时干预平均维持4±4天（治疗时段）；在两项早期试验中，PP应用总天数更长，平均分别为8.4天和10.1天。应用时间相对较短可能源于研究方案，但也应考虑PP治疗时段数差异受临床改善、拔管和死亡以及预设终止标准影响。根据PROSEVA方案，一旦氧合改善即终止PP，即PaO₂/FiO₂≥150 mmHg，且呼气末正压（PEEP）≤10 cmH₂O、FiO₂≤0.6。氧合改善后终止PP的策略原则上可提高临床实践可行性和效率；然而，该方法是否保留PROSEVA试验观察到的生存获益仍不确定，需在真实世界环境和进一步前瞻性研究中验证。PP的根本获益可能不仅限于氧合改善，而可能与肺部持续生理和结构改变有关，从而促进更均匀通气并减少VILI；此外，短期氧合改善直接转化为生存改善的证据有限。ARDS患者总体死亡率仍高，约30%至50%；中度ARDS报告死亡率约40%，严重ARDS增至45%–46%。在此背景下，PROSEVA试验俯卧位组16.0%的死亡率，纳入中重度ARDS患者，显著低于其他PP试验和既往研究报告。尽管仰卧位组更常见较高序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、更多使用肾脏替代治疗和更多血管升压药给药等潜在混杂因素，但这些并未削弱PROSEVA试验多变量分析中的显著生存获益；鉴于该试验按严谨且明确方案实施，其报告疗效应得到适当认可。由于多数PP临床试验按意向治疗原则设计和分析，偏离分配治疗包括非计划组间转换、遗漏或修改PP治疗时段等通常保留在主要分析中；此类事件可能源于患者临床状况变化或后勤限制，包括对照组抢救性PP、因人员配置或安全顾虑遗漏治疗时段、未能启动PP以及方案定义的终止等不同临床和操作情形，应单独考虑而非合并为单一依从性指标；然而，RCTs通常对组间转换和其他方案偏离的具体情形报告有限。在Prone-Supine I试验中，Gattinoni等报告俯卧位组152例患者中40例（26.3%）在10天期间遗漏91次PP治疗时段，主要因人员限制等后勤约束；在Guerin等第一项法国研究中，允许方案定义交叉，俯卧位组413例患者中170例（41.2%）交叉至仰卧位；后续研究采用更严格控制交叉的方案；Mancebo等西班牙试验提供方案依从性的详细表格信息，但相应依从率未明确说明；Taccone等Prone-Supine II研究报告俯卧位组因患者临床状况和并发不良事件发生方案违背160/2760患者日（5.8%），仰卧位组与抢救性PP相关方案违背51/2764患者日（1.9%）；PROSEVA试验显示俯卧位组在研究期间总患者小时中73%接受PP。总体而言，各试验关于依从性和偏离的详细信息有限，报告数据采用不可比定义、分母和时间范围，因此不能可靠合并或直接跨试验比较； Accordingly，试验数据按原始报告单独呈现，未尝试估计总体依从率或推断这些事件对试验结局的影响。在生存分析中，RCTs结果应结合所用不同死亡时间点解释；每个时间点各有优势和局限，尽管28天死亡率常用于评估干预相关结局。Mancebo等试验使用重症监护病房（ICU）死亡率，Prone-Supine I试验使用10天期间评估生存，Fernandez等小型试验使用60天期间评估生存；Guerin等第一项研究、Prone-Supine II试验和PROSEVA试验主要报告28天死亡率，提供共同比较时间点。然而，死亡时间点并非比较死亡率结局时应考虑的唯一因素；其他重要因素包括患者选择、干预时机、通气管理、治疗实施和终止PP标准。为建立最佳PP方案，识别可能促成RCTs观察到的生存获益的因素很重要；值得注意的是，早期荟萃分析提示严重低氧血症患者显著生存获益；此外，若干研究将早期启动PP和延长PP治疗时段与改善生存结局相关联。近期指南推荐PP启动的PaO₂/FiO₂阈值为≤150 mmHg，与PROSEVA试验标准一致；荟萃分析亦报告PaO₂/FiO₂阈值≤100或≤200 mmHg亚组生存获益；然而，这些阈值可能受通气设置尤其PEEP影响，荟萃分析结果可能因此受RCTs通气管理异质性影响。例如，PROSEVA试验中相对FiO₂较高的PEEP水平可能提高PaO₂/FiO₂值；但治疗反应变异性不能仅由PaO₂/FiO₂解释。PP启动最佳阈值还可能取决于肺可复张性、水肿负荷、分流分数和右心室功能障碍等生理因素以及呼吸机设置。关于每次PP治疗时段时长，早期RCTs通常采用较短时长（6–8小时），而PROSEVA试验之前开展的后期研究采用与PROSEVA相当 duration。关于早期启动PP，PROSEVA试验较早期研究显示更大优势，尽管差异并不显著；例如，Prone-Supine II试验允许ARDS诊断后72小时内启动PP，而PROSEVA试验允许在ARDS机械通气开始后36小时内启动，并经过12–24小时稳定期。研究中结果差异的另一潜在贡献因素可能是潮气量，早期RCTs通常高于PROSEVA试验（平均7.1–8.6 vs. 6.1 mL/kg体重[BW]）。从肺保护性通气角度看，较高潮气量可能对结局产生不利影响，一项荟萃分析报告ARDS患者接受PP时潮气量>8 mL/kg BW者生存较差；然而，PROSEVA试验之前开展的两项后期RCTs采用较低潮气量，尤其Prone-Supine II试验应用约8 mL/kg预测BW的潮气量；此外，近期指南推荐灵活潮气量范围可达8 mL/kg预测BW；而且Prone-Supine II和PROSEVA试验仰卧位组死亡率相似。这些发现提示潮气量差异 alone 可能不能完全解释生存结局分歧。总之，既往强调的早期和延长应用PP可能不能完全解释PROSEVA试验观察到的生存获益；PROSEVA试验的若干特征，包括选择严重低氧血症患者、操作时机较早、有效通气管理和积累的中心经验，可能共同促成观察到的结局差异；然而，需要进一步研究和前瞻性研究阐明这些关联并识别其他仍未完全理解的決定因素；持续协作研究可能有助于未来建立更精确的PP标准和最佳实施策略。

Further clinical studies（进一步临床研究）
COVID-19大流行期间，PP被广泛实施和研究。在死亡率高和医疗资源紧张背景下，清醒PP的预防性使用受到提倡，尤其因其可能减少气管插管需求并改善临床结局。然而，个体RCTs发现不一致；两项评价COVID-19和急性低氧性呼吸衰竭患者清醒PP的早期RCTs未能显示气管插管风险和死亡率显著降低，而随后一项RCT报告对这些结局有益。后续荟萃分析报告清醒PP对COVID-19相关急性低氧性呼吸衰竭患者有益，显著降低插管和死亡风险。ARDS扩展的全球定义包括接受高流量鼻导管氧疗（HFNO）的自发呼吸患者，可能促进更早识别和治疗干预；这一转变支持将清醒PP作为更早期的主要干预而非仅作为插管患者的抢救治疗，尤其在资源有限环境中；在清醒PP中，患者依从性和维持俯卧位仍是重要实践挑战，需要谨慎管理。PP与VV-ECMO联合在ARDS患者中显示附加生理获益，包括氧合和呼吸系统顺应性改善；该联合方法在COVID-19大流行期间被广泛采用；联合PP和VV-ECMO的临床获益证据仍混杂；若干荟萃分析报告生存获益；然而，一项设计良好的多中心RCT纳入170例接受VV-ECMO的ARDS患者，未能显示辅助PP显著改善生存或缩短ECMO持续时间；随后一项较小RCT纳入97例患者，报告显著生存获益。鉴于目前RCTs缺乏、现有研究中PP应用持续时间有限以及严重COVID-19相关ARDS高死亡率相关潜在混杂因素，需要进一步研究阐明PP联合VV-ECMO在ARDS中的疗效。一项纳入16项研究的荟萃分析评价创伤和外科ARDS患者PP，报告潜在生存获益；然而，纳入研究异质性大、规模通常较小且RCT数据有限。更近期，延长PP策略的疗效和安全性已被研究；然而，由于对操作相关并发症的持续担忧，明确临床获益尚未确立，因此需要通过足够把握度的RCTs进一步验证。

Clinical indications and considerations in the practical application of PP（PP实际应用中的临床指征与考虑）
在ARDS管理辅助策略中，PP的一个关键优势是其能够在不需过高气道压力或极端通气设置的情况下诱导肺部生理和形态学改变，且相对临床有效性已被提示。PP相关并发症包括面部、胸部和关节压力相关损伤；臂丛神经损伤等周围神经损伤；眼部并发症，罕见包括视力丧失；以及气道相关并发症，包括气管插管移位和气道水肿。较少见但可能严重的不良事件包括心血管不稳定、出血、胰腺炎、骨筋膜室综合征和血栓并发症，可能由持续压力、组织水肿或区域灌注受损引起。仔细监测、细致护理、预防策略和明确定义的方案对于降低这些风险并确保PP安全实施至关重要。汇总分析显示接受PP患者并发症发生率较高，包括气管插管相关问题、压力性损伤和胸管意外移除；亦有潜在不良作用报告，如脑损伤患者颅内压升高和心血管并发症。尽管PP相关大多数并发症通常不伴严重后果，但由经验丰富人员仔细监测和细致管理至关重要；这尤其重要，因为此类并发症可能增加医疗费用，并在某些情况下导致残疾或不良临床结局。PP应答者比例，以氧合改善定义，在ARDS患者中报告约为70%或更高；然而，PP某些预期生理获益，包括更均匀通气分布和呼吸系统顺应性改善，在临床实践中并未一致观察到。因此，识别最可能从PP获益的患者亚组对于优化其安全有效应用至关重要。PP后早期生理反应，包括氧合和呼吸频率变化，已被建议作为治疗反应指标；然而，更综合方法包括基于机器学习的分析尚未识别可靠生理标志物或能一致预测PP应答的明确亚表型。电阻抗断层成像（EIT）和肺超声作为无创床旁成像模式，是评估PP后区域通气重分布、背侧肺复张和气体交换反应的有价值工具；仍需进一步研究以更精确界定除目前 recognized 生理和操作因素如早期启动和延长每次PP治疗时段之外的有利应答预测因素。

Future directions for PP（PP未来方向）
PP临床研究中经常遇到的挑战是患者入组困难；若干研究报告相对研究持续时间入组率低，一些研究因招募不佳和其他后勤限制提前终止。同样，在真实临床实践中，PP被报告使用不足；使用不足的 underlying 原因包括医疗人员配置和资源限制，因为该操作工作量大且需要多名人员协调参与；对并发症、意外事件和血流动力学不稳定的担忧；维持俯卧位需要增加镇静；以及进行同步操作包括俯卧位患者心肺复苏的困难。为促进PP高效应用，应标准化操作以最大化疗效同时减少错误和不良事件。使用配备支持装置和技术以促进翻身操作并维持稳定患者体位的专用床进行自动化，可能有助于更高效实施。首次报告PP在危重患者中临床应用的护士Margaret Piehl使用了旋转骨科床；当实际可用性和安全性得到保证时，此类系统可能通过减少人员工作负荷、促进管路管理并减少压力相关损伤来增强PP实施。若干PP自动化系统已被开发并描述；然而，由于成本、操作复杂性、不良事件和紧急情况管理以及并发症预防等限制，其临床效用尚未明确确立。需要临床医生、工程师和医疗设备专家持续合作，开发标准化、安全且临床可行的设备和操作方案。通过这些共同努力，可能实现需要较少人员的更高效和简化PP方法，可能促进延长应用该操作同时减少损伤和不良作用；这些进展还可能通过促进实现PP全部生理和临床潜力，更准确评估PP真实获益。

Conclusion（结论）
PP已被确立为在适当选择的接受机械通气的中重度ARDS患者中有益的辅助干预，而重复、中断和终止治疗时段的最佳标准仍不确定。为使PP实现全部临床潜力，应在基于方案的框架内标准化该操作。