NR4A2：调控动态基因表达与蛋白互作的下一代药物靶点

《Drug Discovery Today》：NR4A2: a next-generation drug target orchestrating dynamic gene regulation and protein interactions

　　

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  NR4A2 是影响多种疾病表型的核心枢纽。
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  NR4A2 塌陷的结合口袋使其能够通过翻译后修饰（PTMs）或小分子进行调控。
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  与 NR4A2 相互作用的基因和蛋白质所组成的庞大且未被探索的疾病关联网络，使其成为首选药物靶点。
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  需要对 NR4A2 进行系统映射以解码其复杂的细胞调控机制。

章节摘要

NR4A2 简介

NRs（核受体）是多细胞动物的转录因子（TFs），通过与特定 DNA 响应元件及辅调节因子结合来调控基因表达网络。¹ 超家族成员根据系统发育同源性（亚家族 NR0–NR6）、配体亲和力分类（内分泌型、采纳孤儿型和孤儿受体）以及机制/二聚化模式（I 型至 IV 型）进行分类。² 在本综述中，我们重点介绍了 NR4A2，也称为 Nurr1，详细阐述了其复杂的调控网络，以强调其治疗潜力

NR4A2 作为首选治疗药物

从药物发现的角度来看，靶向复杂疾病级联反应中的单个下游蛋白质往往因通路冗余和补偿性反馈环而导致临床疗效有限。NR4A2 代表了首选的治疗靶点，因为它充当主转录指挥者。而不是改变单一疾病效应因子，NR4A2 的药理学调控同时协调了整个功能性基因模块：

配体：NR4A2 的小分子调节剂

早期认为 NR4A2 无法成药的观点源于静态晶体学研究，显示其配体结合口袋（LBP）塌陷且缺乏经典的疏水腔体。²¹ 然而，生物物理方法学 [氢氘交换质谱法（HDX-MS）、核磁共振（NMR）和分子动力学] 已证实 NR4A2 LBP 具有内在动态性，为小分子调控开辟了独特的结构窗口。¹⁸ 迄今为止发现的所有 NR4A2 调节剂如图 S1A 所示

NR4A 家族成员的比较

NR4A 亚家族包括 NR4A1、NR4A2 和 NR4A3，源于结构保守性和上下文依赖性调控的复杂相互作用（表 S2 i 在线补充信息）。DBD 内的高序列保守性尤为明显，各成员间具有>90% 的一致性，而 LBD 表现出中度分歧（约 55–65% 的一致性）（图 S1b）。⁹ 具体而言，NR4A2 的 DBD 与 NR4A3 具有更高的序列相似性，而其 LBD 与

NR4A2 及相关疾病状况

NR4A2 在各种生理过程中发挥着关键作用，如代谢、神经保护以及固有和适应性免疫细胞的分化。文献也表明，NR4A2 是一种涉及多种疾病表型的多面转录因子，详情如下。

NR4A2 的 DNA-蛋白质相互作用组

作为转录因子，NR4A2 通过结合基因响应元件在基因组水平上发挥作用，从而调控其转录。为了理解 NR4A2 在维持正常生理功能中的作用，探索通过其不同相互作用伙伴与 NR4A2 相关的疾病也很有趣。为此，我们参考了各种资源，包括 DisGeNET⁶⁸、GeneCards⁶⁹、OMIM⁷⁰ 和 ClinVar⁷¹。DisGeNET 被用作主要数据库来整理基因-疾病关联（GDA）信息

NR4A2 及蛋白质相互作用伙伴

NR4A2 与多种蛋白质相互作用以调节下游信号传导，通过转录激活或抑制来调节各种生理过程。NR4A2 及其所有相互作用伙伴列于在线补充信息表 S4，小鼠中的相互作用描述于在线补充信息文本 S2。尽管其在神经退化中的作用已得到充分确立，但 NR4A2 在其他疾病生物学中的参与情况仍 largely 未被探索。使用

NR4A2 的调控

NR4A2 作为一个中央调控节点而不是专门化因子发挥作用，其失调驱动了多种神经退行性、炎症和肿瘤疾病。鉴于 NR4A2 是缺乏配体结合域（LBD）的孤儿核受体，其活动不依赖于传统的配体结合。相反，其功能在转录、转录后和表观遗传水平上受到严格控制，包括启动子 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA 沉默。

这些方面的破坏

结论

NR4A2 已从一种神经保护性孤儿核受体转变为神经、代谢和炎症疾病的关键枢纽。其非典型的塌陷配体结合口袋使得非常规靶向成为可能，包括变构调节剂、RXRα 异二聚化和翻译后修饰（PTMs）。此外，其通过不同的 DNA 响应元件进行的双基因组转录激活以及与非基因组关键蛋白质网络的串扰，扩展了其作为多靶点治疗分子的用途。然而，临床转化

作者贡献

PG 提出了构思。RA 和 PG 撰写了综述稿件。SG 和 AB 创建了计算模拟网络。所有作者都对文章做出了贡献并批准了提交版本。

CRediT 作者贡献声明

Rashmi Arora：写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿，验证，软件，调查，数据整理，概念化。Simran Gambhir：写作 – 初稿，软件，方法学，数据整理，概念化。Anshu Bhardwaj：写作 – 审阅与编辑，监督，软件，概念化。Pawan Gupta：写作 – 审阅与编辑，监督，调查，概念化。

生成式人工智能及写作过程中人工智能辅助技术的声明

在工作准备期间，作者使用了 Gemini 来提高稿件的清晰度和可读性，并协助适当回应审稿人的意见。在使用该工具/服务后，作者根据需要审阅和编辑了内容，并对出版内容承担全部责任。

利益声明

作者声明研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

致谢

这项工作得到了印度生物技术有限公司 GAP0223 项目、DST-SERB（现为 ANRF）项目 GAP0239 以及科学与工业委员会（CSIR）OLP0128/OLP0182 的支持。我们感谢 CSIR 的组成部分实验室 IMTECH 提供的设施和财政支持。资助方在研究设计、数据收集、解释或提交工作发表的决策中没有作用。我们还要感谢 Priyadarshan Kinatukara 进行语言编辑

Rashmi Arora 是瑞典乌梅?大学医学与转化生物学系的博士后研究员。她拥有印度 CSIR-IMTECH 的生物学科学博士学位，专门研究宿主 - 病原体相互作用以及核受体在自噬相关疾病中的作用。

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