《Drug Discovery Today》：Patient access to cell and gene therapies in Europe: stakeholder perspectives on impeding factors across the medicine lifecycle
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背景：细胞和基因治疗（cell and gene therapies, CGTs）是创新药物，具有解决患者未满足医疗需求的潜力，这些患者常患有严重疾病且缺乏充分治疗选择。示例包括用于治疗镰状细胞贫血和β-thalassemia患者的CRISPR-Cas编辑细胞
背景：细胞和基因治疗（cell and gene therapies, CGTs）是创新药物，具有解决患者未满足医疗需求的潜力，这些患者常患有严重疾病且缺乏充分治疗选择。示例包括用于治疗镰状细胞贫血和β-thalassemia患者的CRISPR-Cas编辑细胞治疗、用于治疗移植后淋巴增殖性疾病患者的异体细胞治疗，以及用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者的CAR-T细胞疗法。与此同时，CGT领域持续扩展，其科学和技术创新可能进一步增加治疗可能性，如诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）、异体现货型（off-the-shelf）细胞治疗、体内基因编辑和即时制造。尽管具有治疗潜力，只有少数CGT成功从研究转化至临床实践。过去30年已有超过2000项试验评估CGTs。相比之下，截至2026年9月底，欧洲联盟（European Union, EU）已授权33种CGT。其中30%（10/33）已被公司撤回授权或未续期，主要由于商业原因，如未能获得报销。此外，仍在可及的产品中仅有限数量在EU国家获得报销，从而进一步阻碍患者获取CGT。这提出了哪些因素阻碍患者获取CGT的问题。各种科学研究和利益相关者报告旨在识别、沟通和解决问题，如复杂生产过程、目标疾病罕见、作为末线治疗选择以及每患者高价格。此外，这些报告重申临床证据通常基于小型临床试验数据，导致现有证据的不确定性和局限。由此产生的关于获益-风险平衡、以及相对于标准治疗的相对有效性和成本效果的不确定性，使监管和报销评估复杂化。然而，现有此类阻碍因素概述通常关注药物生命周期的特定阶段、特定疗法或特定适应症。这些概述也通常关注一个或少数利益相关者，尽管这些阻碍因素的重要性（感知）可能因利益相关者而异，且因素可能并非特定或限于某一生命周期阶段。因此，从多利益相关者视角理解在整个药物生命周期中哪些因素阻碍患者获取CGT，对改善未来疗法的可及性具有相关性。因此，研究人员旨在识别欧洲在整个药物生命周期中报告的阻碍患者获取CGT的因素，包括利益相关者对这些阻碍因素的视角以及这些因素与某些产品类型的相关性。
论文主体内容解读：研究背景方面，CGTs被视为具有解决严重疾病未满足医疗需求的创新药物，涵盖CRISPR-Cas编辑细胞治疗、异体细胞治疗、CAR-T细胞疗法等，并正向iPSCs、异体现货型细胞治疗、体内基因编辑和即时制造拓展。但CGTs从研究到临床实践转化有限：过去30年超过2000项试验，而截至2026年9月底EU仅授权33种CGTs，其中30%（10/33）因商业原因等撤回或未续期，且仍在可及的产品仅有限数量在EU国家报销。既有研究多识别复杂生产、目标疾病罕见、末线治疗、高价格、小样本临床试验导致证据不确定性等问题，但常局限于特定生命周期阶段、特定疗法或适应症及一个或少数利益相关者。故研究人员开展覆盖药物全生命周期和多利益相关者视角的范围综述，以识别欧洲CGTs患者可及性阻碍因素及其与利益相关者和产品类型的相关性。该研究的意义在于为当前和未来CGTs的可及性改善、监管与报销评估及多利益相关者协作提供依据。方法上，研究人员开展范围综述（scoping review），遵循PRISMA-ScR，检索灰文献和科学文献数据库并进行开放领域咨询，纳入荷兰语和英语文档；提取发表年份及明确描述阻碍因素的文本片段，采用演绎-归纳主题分析编码阻碍因素、报告阻碍因素的利益相关者和产品类型，并以独特文档-利益相关者-主题组合及文档-主题-产品类型组合进行频率分析；开放咨询共56名利益相关者响应，最终纳入120份文档，形成991个独特文档-利益相关者-主题组合。结果如下。文档特征：开放咨询中知识网络、学术开发者、商业开发者、政府和评估机构较多，患者及患者组织、支付方较少；检索去重前获得4434份灰文献和2439份科学文献，筛选后纳入120份文档分析。阻碍因素主题：通过主题分析识别30个主要主题，除五个生命周期阶段（19个主题）外，归纳出产品开发（5个主题）和非阶段特定（6个主题）。产品开发：质量要求、产能与放大、可比性、起始材料、物流与供应链被报告为阻碍，涉及GMP要求、学术医院产品成熟经验与资源不足、国家间质量要求差异、边界产品监管归属、批次与设施间可比性、GMP级起始材料获取及跨境物流等。临床前开发：作用机制定义、相关临床前方法与模型缺乏、临床转化被报告为阻碍，涉及on-target/off-target特异性、体内生物分布、物种与疾病特异性、自体细胞免疫排斥及临床前预测价值有限。临床开发：临床试验批准、战略性启动时机、试验设计、试验实施、试验结果被报告为阻碍，涉及临床前证据预测性不足、产品优化与可比性、患者人群与终点定义、随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）不可行时采用单臂试验（single-arm trials, SATs）、招募保留困难、跨国基因修饰生物（genetically modified organisms, GMOs）要求差异及结果不成熟。授权使用：上市授权评估、医院豁免路径、授权后随访、维持上市授权被报告为阻碍，涉及质量与安全有效性证据不确定性、EMA推荐不可预测、医院豁免国家实施差异与透明度不足、患者登记和真实世界数据收集困难及商业性撤市。报销：评估与评价不确定性、国家政策与策略差异、报销模式谈判与实施被报告为阻碍，涉及相对有效性和成本效果证据及卫生技术评估（health technology assessment, HTA）方法适用性、长期效果不确定与预付风险、国家报销政策差异、市场准入策略及替代支付模式复杂。临床实践实施：报销状态受限、跨境医疗可及、适格治疗中心、临床管理与治疗路径被报告为阻碍，涉及报销未覆盖全部授权患者及支持治疗费用、跨境医疗法规与报销组织限制、GMO要求影响治疗中心资格、治疗中心数量有限及医患对新疗法不熟悉。非阶段特定：立法与监管框架、能力资源与专业知识、协调与合作、价值化与竞争、社会接受度、快速科学进展被报告为阻碍；其中立法与监管框架最常报告，能力资源与专业知识次之，涉及ATMP法规与血液/细胞组织指令区分、GMO立法实施差异、监管滞后、学术开发者监管经验不足、协作碎片化、知识产权与技术转移困难、安全性问题影响社会接受及科学进步超越指南。利益相关者视角：研究机构、知识网络、政府和评估当局、开发者报告较多，患者、医疗专业人员、研究资助者和支付方报告较少；不同利益相关者报告频率和主题不同，频繁报告者多集中于非阶段特定、产品开发、临床开发、授权使用等，不频繁报告者更多报告临床实践实施等。产品类型：928个文档-主题-产品类型组合中仅41%针对特定产品类型；基因治疗特定组合最常涉及非阶段特定和临床开发，细胞治疗特定组合最常涉及产品开发和临床前开发，组织治疗特定组合最少。讨论部分总结：研究人员强调应优先处理立法与监管框架、利益相关者协作和多利益相关者参与；监管框架频繁变化可能带来能力资源与专业知识阻碍，需可持续战略投资并使利益相关者熟悉质量要求和证据不确定性；立法与指南变更应与领域密切协商并积极吸纳参与；快速发展的CGTs需要适宜立法，未来iPSCs、体内基因编辑、prime and base-editing、异体现货型细胞治疗、其他细胞类型、3D打印、新型（非病毒）载体和即时制造等创新可能带来新的复合阻碍，需更定制化方法；EMA先进治疗委员会（Committee for Advanced Therapies, CAT）拟取消及专业知识重新分配应重新审视；美国FDA提出的plausible mechanism pathway可能促进 genome-editing 和RNA-based therapies；多利益相关者协作对能力建设必要，EU Biotech Act和欧洲卓越中心网络应予以支持；患者、医疗专业人员、研究资助者和支付方发声不足，应主动参与决策；部分阻碍与其他地区、其他创新药物和其他罕见治疗领域共享，应协同研究。研究结论翻译：总之，研究结果显示，药物全生命周期中的多个利益相关者报告了欧洲CGTs患者可及性的阻碍因素。最常报告的两个主题为非阶段特定：立法与监管框架，以及能力、资源与专业知识；其后为上市授权评估不确定性、质量要求、协调与合作，以及报销评估与评价不确定性。然而，利益相关者视角在报告频率和具体主题上存在差异。因此，研究人员建议领域内利益相关者积极参与立法与指南设计、能力建设倡议和多利益相关者协作，以确保其可操作且相关。研究人员认为，药物全生命周期中的所有利益相关者积极参与并为这些努力做好准备，对于加速和维持欧洲当前及未来CGTs的患者可及性至关重要。
