癌症治疗耐药的神经调控程序：一种机制优先的治疗靶向框架

《Drug Resistance Updates》：Neural Programs of Therapy Resistance in Cancer: A Mechanism-First Framework for Therapeutic Targeting

　　

• 四个作者自定义的分析程序对耐药候选神经机制进行组织• 与治疗相关的证据在各程序及肿瘤类型间分布不均• 神经来源、靶细胞和治疗背景指导声明级别的评估• 单一路径抑制不足以确立对局部神经支配的依赖性• 神经靶向需要因果验证和机制匹配的组合方案引言治疗耐药仍是晚期癌症实现疾病持久控制的主要障碍。耐药可在治疗前已存在，可通过适应性信号快速产生，也可在遗传学和表型学改变的细胞状态经历长期选择后逐步发展（Dagogo-Jack和Shaw，2018；Vasan等，2019）。尽管肿瘤细胞内在机制仍是核心，耐药疾病也由可逆的耐药状态、谱系可塑性与免疫、基质、血管及细胞外基质区室间的相互作用共同维持（Marine等，2020）。癌症神经科学进一步揭示了神经系统结构和信号可改变肿瘤行为、免疫、代谢和组织构建。基础性综述已将神经-肿瘤交流定位为肿瘤生物学的一个独立维度，而非癌症相关疼痛或侵袭的次要后果（Mancusi & Monje，2023；Monje等，2020；Winkler等，2023）；近期总结强调，双向神经重塑应与免疫、血管和基质成分一并分析，而非仅作为描述性组织学发现来处理（Zhao等，2025）。神经生物学的重要性不仅限于肿瘤切片中可见的神经纤维。肿瘤可募集、重塑、损伤或利用局部神经；接受自主神经、感觉神经、肠神经或中枢神经输入；并表达神经递质、神经肽和神经营养因子的受体（Mancusi和Monje，2023；Winkler等，2023）。在大脑中，恶性细胞可能通过肿瘤微管、活性调节营养因子和谷氨酸能神经元-胶质瘤突触整合到电活性神经元网络中（Osswald等，2015；Venkataramani等，2019；Venkatesh等，2019）。外周肿瘤更常通过旁分泌、内分泌、血管和神经周围界面进行通讯，其中全身性儿茶酚胺、局部交感神经末梢和肿瘤来源的类神经递质分子可能汇聚于同一受体通路（Cole和Sood，2012；Sloan等，2010；Thaker等，2006）。这些通讯模式不可互换：在胶质瘤中观察到的神经效应不能推广到上皮性肿瘤，除非在该组织背景中明确定义了来源、配体、受体和靶细胞（Venkatesh等，2015；Winkler等，2023）。先前研究已专门综述了神经对耐药性的调节及癌症神经科学的临床机遇（Liu等，2019；Shi等，2022）。近期一项领域综合进一步整合了神经-肿瘤相互作用的电化学、旁分泌和神经免疫模式及新兴治疗策略（Wang等，2026）。本文综合的附加价值在于提供了一种解释性程序：解析来源-信号-受体-靶细胞-治疗关系，对治疗相关表型进行分类，并对支持干预的证据进行分级。该程序可防止一个已确立的生长机制被过早提升为耐药靶点，并可将受体通路依赖性区分于已证实的局部神经支配依赖性。表1将本文目的与主要先前综述的范围进行比较。我们使用四个作者自定义、相互重叠的分析程序来组织候选神经对治疗耐药的贡献：存活与损伤耐受；细胞状态可塑性与耐药持久；神经免疫抑制；以及代谢、血管和基质适应。个别研究可对多个类别作出贡献，且类别归属并不意味着证据强度相当。该框架是作者自定义的综合，而非统计推导的分类法或声称神经生物学仅产生四种耐药形式（图1）。本作者组成员此前发表的综述涉及肾上腺素能药理学、神经肽信号传导、脑-体环路以及重新编程神经-肿瘤串扰的广泛策略（Dong等，2024；Dong等，2025；Liu等，2025；Wang等，2025）。本文在此基础上聚焦于研究层面的治疗特异性、来源归属以及解读再增敏所需的证据。我们不声称对神经生态位概念或所综述的个体通路享有优先权。本作者组更近期的综述探讨了神经活性药物重定位（Jin等，2026）、癌症神经科学更广泛的概念与治疗格局（Wang等，2026）以及肿瘤-神经-免疫电轴（Zhao & Jin，2026）。本文与这些综述的区别在于专门聚焦于治疗定义的耐药表型、研究层面的来源归属和声明级别的证据分级。这是一篇批判性叙述性综述。在修订过程中，通过针对PubMed索引记录和出版商网站的目标搜索重新评估了原始参考文献集，涵盖2006年以来的基础工作和截至2026年9月7日可获得的报告。搜索使用研究标题以及癌症/肿瘤、神经/神经支配、肾上腺素能、神经肽、神经营养和耐药相关术语的组合，包括化疗、放疗、免疫治疗、休眠、持久和可塑性。对相综述和原始报告的参考文献核查补充了这些目标搜索。这不是穷尽式数据库搜索，且未采用注册方案、双审阅者筛选或系统性综述完整性。当原始研究同时结合定义明确的治疗方案与来源或通路扰动以及耐药相关终点时，优先选用。未经治疗的生长研究作为生物学背景保留，观察性患者发现作为关联性证据保留。项目归属遵循测量终点：死亡或损伤耐受；身份改变或持久；免疫介导反应；或代谢、血管或基质支持。允许多重归属。对于每个核心示例，治疗特异性、模型、来源归属、扰动、挽救和验证被分别考量（表2）。声明限于原始报告中记录的研究设计和终点；通路观察不视为确立了来源选择性的神经再增敏。四级层次体系由作者自定义：1级需要前瞻性生物标志物支持的临床获益；2级需要人体干预证据显示肿瘤局部靶标结合和对定义明确耐药程序的调控；3级代表治疗特异性临床前干预；4级代表关联性。表4给出了操作性标准。具有机制强度但无治疗终点的研究标记为生物学背景，而非降级为相关性证据。临床前分级可支持受体通路，同时神经来源仍未解决。各节节选神经输入的来源与架构肿瘤的神经区室通过多个非排他性过程组装。原有神经可能被纳入不断扩大的肿瘤中，而恶性细胞和基质细胞可分泌神经营养或轴突导向因子以促进轴突生长（March等，2020；Tan等，2021）。神经周围侵袭可使癌细胞与神经持续接触，治疗诱导的损伤可重塑神经密度或活性。肿瘤相关神经支配已被描述。存活信号与损伤耐受程序神经信号传导至耐药的最直接途径是激活细胞内程序以提高治疗诱导死亡的阈值。肾上腺素能、神经营养、谷氨酸能和选择性神经肽通路可汇聚于cAMP-PKA、PI3K-AKT、MAPK-ERK、钙依赖性信号传导、自噬和抗凋亡BCL-2家族蛋白。关键问题是在治疗期间是否需要定义明确的神经输入，以及阻断它是否能恢复药物或辐射治疗敏感性。治疗弱点与机制匹配干预最近综述强调了神经活性药物重定位作为破坏肿瘤-神经信号传导候选策略的价值（Jin等，2026）。在此，此类药物仅在相关耐药机制、治疗背景、靶标结合和治疗相互作用均已定义时才被视为可操作的。神经依赖性的空间与单细胞图谱单细胞和空间组学可识别受体阳性细胞状态、配体来源以及神经-免疫-血管邻域。早期空间转录组学确立了将基因表达映射到组织架构的可行性，而更新的细胞-细胞通讯分析则生成配体-受体假设（Armingol等，2021；Rodriques等，2019；St?hl等，2016）。在癌症神经科学中，这些方法在结合神经亚型标志物时最具信息量。未解决问题与概念边界第一个未解决问题是治疗特异性证据的分布不均。某些免疫和存活机制具有干预支持，而许多拟议的血管或基质通路仍是从未经治疗的进展中推断而来。四个程序有助于识别这些差距，但并不意味着其成熟度相当。报告阴性组合结果和失败的挽救实验对于避免建立一个仅富集正面神经效应的证据基础至关重要。证据结论本综述的贡献是在四个作者自定义、相互重叠且证据支持不等的分析程序中对神经机制进行以治疗为中心的评估。其实用价值在于保持局部神经输入与全身暴露之间的区分，以及在生物学合理性、临床前干预和临床获益之间的区分。研究层面证据表显示，这些区分会改变哪些声明和治疗组合是合理的。伦理批准与参与同意不适用。临床试验编号不适用。出版同意所有作者均批准本手稿出版。资助本工作由兰州大学第一医院高层次人才引进基金和中央高校基本科研业务费（YCJJ20252106）资助。CRediT作者贡献声明Wioletta Rozp?dek-Kamińska：写作-审阅与编辑。Peng-Yu Zhao：写作-原稿撰写，可视化，概念化。Wei-Lin Jin：写作-审阅与编辑，监督，资源，项目管理，方法论，概念化。Zhe-Sheng Chen：写作-审阅与编辑。利益冲突声明通讯作者Zhe-sheng Chen担任《Drug Resistance Updates》主编。作者声明不存在任何可能影响本文工作报告的已知竞争性经济利益或个人关系。竞争利益声明通讯作者Zhe-sheng Chen担任《Drug Resistance Updates》主编。鉴于其角色，他未参与本文的同行评审，也无权获取有关同行评审的信息。本文的编辑流程完全委托给另一名期刊编辑负责。作者声明不存在任何可能影响本文工作报告的已知竞争性经济利益或个人关系。Peng-Yu Zhao | Wioletta Rozp?dek-Kamińska | Zhe-Sheng Chen | Wei-Lin Jin