《Environmental Pollution》：Nontargeted Metabolomics and Machine Learning Reveal Associations Between 6:2 Fluorotelomer Ethoxylate Exposure and Intracranial Aneurysm Risk
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•6:2 FTEO6、6:2 FTEO9 和 6:2 FTEO11 的血清水平相对较高。•较高的血清 6:2 FTEO 水平与颅内动脉瘤风险升高存在强相关。•在六种机器学习分类器中，RF 分类器表现最佳。•花生四烯酸代谢和磷脂酰胆碱生物合成起中介作用。引言由于全氟和多氟烷基物
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6:2 FTEO6、6:2 FTEO9 和 6:2 FTEO11 的血清水平相对较高。
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较高的血清 6:2 FTEO 水平与颅内动脉瘤风险升高存在强相关。
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在六种机器学习分类器中，RF 分类器表现最佳。
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花生四烯酸代谢和磷脂酰胆碱生物合成起中介作用。
引言
由于全氟和多氟烷基物质（PFASs）具有极强的持久性和毒性潜力，科学家和监管机构对此表示了全球性的担忧（Evich 等，2022；Lu 等，2019）。针对传统长链 PFASs 的监管行动加速了向具有多样化学结构替代含氟化合物的转变（Field 和 Seow，2017）。在这些新兴 PFASs 中，6:2 全氟聚醚乙二醇醚（6:2 FTEOs）是一个相对研究不足的 PFASs 类别，通常以复杂的同系物混合物形式存在，其特征是由全氟聚醚骨架与聚（乙二醇）单元连接而成（Brezinski，2003；Herkert 等，2022）。6:2 FTEOs 被广泛用作防雾添加剂，可以改善表面润湿性，并将处理表面上的冷凝现象降至最低（Steeves 等，2023）。它们的应用涵盖消费品和职业场景，包括光学产品（例如眼镜和镜片）、面罩以及其他防护设备。在 COVID-19 疫情期间，其使用进一步扩大，原因是市场对防雾个人防护装备的需求增加（Liu 等，2020；Mahmoudnia 等，2022）。
6:2 FTEOs 的物理化学特性——相对较高的水溶性和较低的挥发性——可能促进其在产品使用后的环境迁移和人体暴露（Cheng 等，2025）。近期证据表明，6:2 FTEOs 存在于多种环境基质中。一项非靶向筛查研究在超过一半的室内灰尘和工业废水样本中检测到 6:2 FTEOs（Steeves 等，2023）。在商业产品中，据报道防雾喷雾中 6:2 FTEOs 的浓度高达 25,000 μg/L（Herkert 等，2022）。人体生物监测数据进一步证实了体内暴露的情况，因为母体血清中检测到 6:2 FTEOs，累计浓度可达 24.9 ng/mL（中位数 0.40 ng/mL）（Cheng 等，2025）。这些发现表明，6:2 FTEOs 已成为环境本底暴露和人群暴露的双重新兴 PFASs。
6:2 FTEOs 的毒理学和流行病学意义仍缺乏充分的表征。新兴数据表明，6:2 FTEOs 可能具有生物活性特性，并诱导代谢紊乱。例如，对商用防雾喷雾的体外测试报告了 3T3-L1 前脂肪细胞具有显着的促脂肪生成活性，结果提示 6:2 FTEOs 是所观察到的效应的重要贡献因素（Herkert 等，2022）。实验证据还表明，暴露于 6:2 FTEOs 可能会干扰血管和循环生理，包括脐血流减少和脑血管扩张改变（Steeves 等，2024）。在一项针对中国成年人的研究中，血清中定量检测出多种 6:2 FTEOs，某些同系物与总胆固醇、甘油三酯和脂蛋白胆固醇水平升高呈正相关（Wu 等，2025b）。这些观察结果支持了生物学上的合理性，即人体 6:2 FTEO 暴露可能影响与脑血管疾病风险相关的糖脂代谢和血管通路。
颅内动脉瘤（IA）是一种脑血管疾病，其特征是颅内动脉的局限性扩张，常无症状（Cmiel-Smorzyk 等，2025）。尽管大多数 IA 保持无症状状态，但少数病例发生破裂会导致蛛网膜下腔出血，这与高死亡率和长期神经功能缺损有关（Howard 等，2019；Korja 和 Kaprio，2016）。据估计，全球成人中有 2.8–3.2% 患有未破裂的 IA（Ogilvy，2025；Ortiz 等，2023）。在中国，IA 的患病率介于 2.3% 至 7.0% 之间，凸显了其庞大且不断增长的公共卫生负担（Liu 等，2022）。已确立的危险因素包括高血压、吸烟、老龄化和遗传易感性（Juvela，2000；Sun 等，2022）；然而，新兴证据表明，环境污染物暴露可能在 IA 的发病机制中也发挥作用（Fang 等，2026；Li 等，2025；Ma 等，2024）。然而，至今为止，将人体 6:2 FTEO 暴露与 IA 风险联系起来证据仍然有限。鉴于 6:2 FTEOs 在消费和职业产品中使用不断扩展，以及人体内部 6:2 FTEO 暴露的生物监测证据，这一证据尤为重要。
在本研究中，我们采用病例对照设计，检验了七种 6:2 FTEOs 的血清浓度与 IA 风险的关系。研究同时采用单化学物质和混合物统计方法，包括 Logistic 回归、贝叶斯核机器回归（BKMR）和加权分位数求和（WQS）回归。同时，使用非靶向代谢组学对血清代谢组进行剖析。我们随后运用有监督机器学习方法发掘能够区分 IA 病例与对照的代谢特征，并进一步进行通路富集分析，以洞悉相关的生物学过程。我们进一步开展中介分析，以探索所观察到的数据是否与涉及已识别代谢物或代谢通路的间接通路在统计学上一致。综合而言，本研究旨在表征血清 6:2 FTEO 浓度、IA 状态及相关代谢图谱之间的关联。
章节摘要
方法
研究设计与人群纳入。 本研究于 2025 至 2026 年间在中国东部一家医院进行了一项病例对照研究。IA 病例（n = 137）在临床评估时被纳入，符合条件者须满足以下标准：(1) 年龄 ≥ 40 岁，(2) 在研究地区居住一年以上，(3) 提供完整的人口统计学和临床信息，(4) 提供空腹血样，(5) 完成标准化问卷。对照
结果
人口统计学数据。在两组中，男性参与者占 42%，最大年龄组为 61–70 岁，占队列的 57%（表 1）。与病例组相比，对照组中正常 BMI（18.5–25.9 kg/m2）的参与者比例更高（68% 对 51%）。家庭年收入也存在差异，对照组更多地集中在最低收入类别（< 50,000 元；28% 对 18%）。此外，三项或以上对照的比例
讨论
本研究首次报告了将血清 6:2 FTEO 水平与 IA 风险升高联系起来流行病学证据，其中 6:2 FTEO6 和 6:2 FTEO8 表现出显著的相关性。混合物建模一致表明 6:2 FTEOs 对 IA 风险具有正向的联合效应，并得到多种 6:2 FTEO 同系物的贡献。代谢组学和机器学习分析进一步揭示，6:2 FTEOs 相关的花生四烯酸代谢和磷脂酰胆碱生物合成的扰动可能
结论
在本项病例对照研究中，所选血清 6:2 FTEO 同系物，尤其是 6:2 FTEO6、6:2 FTEO8 和 6:2 FTEO9，与 IA 状态相关。代谢组学分析鉴定出能够区分 IA 病例与对照的代谢特征，这些特征富集于脂类相关通路，包括花生四烯酸代谢和磷脂酰胆碱生物合成。鉴于横断面设计以及暴露生物标志物与代谢物的同期评估，这些发现应
CRediT 作者贡献声明
范卫建（Weijian Fan）：写作 – 审校与编辑、资源、调查。黄凯元（Kaiyuan Huang）：方法学。翁宇翔（Yuxiang Weng）：资源、方法学。方泽斌（Zebin Fang）：资源。张路远（Luyuan Zhang）：资源。萧峰（Feng Xiao）：构思。詹天翔（Tianxiang Zhan）：调查。张超（Chao Zhang）：指导、资源、调查、构思。潘剑伟（Jianwei Pan）：写作 – 审校与编辑、资源、调查
数据与代码可用性声明
支持本研究结论的所有数据和代码已在 Mendeley Data 上公开获取（http://dx.doi.org/10.17632/jx253th3vp.1）。
利益冲突声明
? 作者声明不存在可能被认为会影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢。
本研究得到国家自然科学基金（21806139）的资助。
范卫建｜黄凯元｜翁宇翔｜方泽斌｜张路远｜萧峰｜詹天翔｜张超｜潘剑伟
