叶酸和维生素B??水平对金属暴露与轻度认知障碍发生之间关联的调节作用：中国长江沿岸成年人群的前瞻性队列研究

《Environmental Pollution》：Modifying effects of Folate, Vitamin B 12 Status on associations between metals exposure and mild cognitive impairment incidence: A prospective cohort study of adults living along the Yangtze River, China

　　

•1. 一项长江流域前瞻性队列研究探讨了29种血浆金属混合物与新发轻度认知障碍（MCI）的关联，以及叶酸和维生素B12的修饰作用。•2. 镁（Mg）、铷（Rb）、钼（Mo）、铬（Cr）和砷（As）与MCI风险呈正相关，其中铷和钼驱动了金属联合暴露的不利认知结局。•3. 高膳食叶酸摄入通过镁和铷的乘法相互作用放大了金属诱导的MCI风险，揭示了新的营养-金属神经毒性协同效应。

引言

作为阿尔茨海默病（AD）关键的、可逆的亚临床阶段，轻度认知障碍（MCI）会导致显著的痴呆风险增加。流行病学数据显示，与认知正常的同龄人群相比，患有MCI的老年人在诊断后的第一年内新发AD的风险高出10倍（Cao等，2021），约30%的MCI病例会在三年内进展为AD（Brodaty等，2014）。一项涵盖393,525名中国成年人的大型荟萃分析报告称，一般人群中MCI的合并患病率为19.6%，且近几十年来中老年人群的流行病学趋势呈上升态势（Wu等，2025）。鉴于晚期AD的不可逆性以及MCI所致的生活质量显著恶化，识别认知下降的可改变风险因素并制定针对性策略以预防或延缓MCI向AD的进展，是公共卫生和临床神经学领域的核心研究优先事项。

环境金属暴露已成为与年龄相关的认知功能障碍的关键可改变环境决定因素。必需金属在生理水平下可作为多种酶和功能蛋白不可或缺的辅因子，通过清除过量活性氧（ROS）并减轻神经元氧化应激发挥神经保护作用（Bourre，2006）。相反，非必需有毒金属具有固有的神经毒性潜能，可与载脂蛋白E等易感基因发生相互作用，加速脑内β-淀粉样蛋白聚集，并最终加剧进行性认知恶化（Gasmi等，2022）。中老年人群对金属诱导的神经毒性尤为易感，因为体内终身累积的金属蓄积协同加剧了与年龄相关的神经元损伤（Li等，2023）。越来越多的流行病学证据已证实异常金属暴露与认知障碍之间的关联。有毒金属砷（As）、镉（Cd）、铅（Pb）的过量暴露以及必需微量元素铜（Cu）、锰（Mn）、锌（Zn）的过载均与MCI相关（Bakulski等，2020；Li等，2023）。一项针对中国北京514名社区居住成年人的横断面研究进一步表明，铜和铅暴露与认知功能呈负相关，而硒（Se）状态与认知表现呈正相关（Li等，2023）。

值得注意的是，现有研究大多聚焦于单一金属暴露范式，而关于真实世界多种金属联合暴露神经毒性效应的证据仍然匮乏，这构成了一个重要的研究空白。临床前实验研究已一致证实金属混合物的协同神经毒性。体外实验表明，砷、镉、铅和汞（Hg）联合暴露所诱导的神经元损伤比单一金属单独暴露更为严重（Zhou等，2018）。动物研究进一步证实，砷、镉和铅的混合物对星形胶质细胞具有协同细胞毒性，可破坏纹状体神经递质稳态，并引发发育期大鼠的神经行为缺陷和认知障碍（?ivan?evi?等，2024；Zhou等，2020）。近期的人类流行病学研究强调了金属混合物对认知功能障碍的优越预测价值。具体而言，血液中铷（Rb）和镉（Cd）的联合暴露被确定为老年人认知下降的主要风险因素，且必需微量元素混合物的较高水平与MCI风险增加相关（Xiao等，2021）。然而，一项纳入73项相关研究的系统综述得出结论，大多数既往研究集中于单一金属效应，对混合金属暴露的探索有限（Mateo等，2023），且横断面设计的 predominance 限制了因果推断能力。基于贝叶斯核机器回归（BKMR）的亚组金属暴露分析近期已被应用于区分不同人群中的器官毒性（Chen等，2026）。因此，阐明多种金属联合暴露的流行病学特征和致病机制，对于明确MCI的环境病因并设计针对老年人认知干预措施至关重要。

膳食摄入是环境有毒金属和营养微量元素的主要暴露途径，从而在金属暴露与膳食营养之间形成了复杂的相互作用，二者共同调节认知功能。膳食微量营养素已被充分证实具有神经保护特性，并可对抗金属诱导的神经毒性；然而，微量营养素与金属混合物对MCI风险的联合作用仍界定不清。维生素B12（VB12）和叶酸（FA）是一碳代谢和神经元稳态维持中的核心微量营养素，对保持脑结构和认知功能至关重要（Sikkes等，2021；Vlachos等，2019）。临床观察发现，AD患者的血浆VB12和FA浓度低于健康对照（O'Connor等，2023；Zhang等，2022）。一项基于16项研究、涵盖2,528例MCI患者的荟萃分析确认，充足的FA和VB12营养状态有益于MCI个体的整体认知功能、记忆表现和注意力（Chang等，2024）。此外，膳食补充FA和二十二碳六烯酸已被证明可改善MCI患者的认知缺陷（Gil Martínez等，2022）。然而，这些研究并未直接考察MCI的风险，而是聚焦于临床AD或心血管疾病患者（Lu等，2024）。因此，这些结果对一般人群的普适性仍有待确定。一项先前的队列研究调查了金属、VB12和FA对儿童神经发育的联合作用（Thilakaratne等，2023）。共同的衰老通路将代谢功能障碍与神经退行性病变联系起来（Emanuele等，2025），但中老年成人体内多种金属混合物、VB12和FA与MCI风险的交互关联仍未阐明。

尤其重要的是，不同的VB12和FA评估生物标志物具有不同的营养学意义，这决定了评估营养调节效应的全面性。血清VB12和FA浓度反映的是短期（数周至数月）的系统营养状态，与实时生化活性密切相关，可直接调节金属暴露所触发的急性和亚急性神经毒性通路（Kaaks等，2002）。然而，血清营养生物标志物易受混杂因素的影响，包括近期营养补充、急性疾病和代谢波动。相比之下，通过食物频率问卷（FFQ）评估的习惯性膳食摄入量捕捉的是长期慢性营养暴露，这有助于维持神经元组织储备、保持中枢神经系统结构的长期完整性，并增强对累积性金属诱导神经毒性损伤的内源性抵抗力（Willett等，2013）。鉴于血清生化指标与习惯性膳食摄入评估指标具有不同但互补的生物学意义，整合短期营养生物标志物与长期膳食暴露评估可实现更全面的评估，并有助于阐明连接金属混合物与认知下降的营养介导通路。

在研究早期，我们的研究团队对中国长江沿岸居民的金暴露与健康状况进行了系列人群研究（Zhong等，2022；Zhong等，2021）。结果显示，居民尿液中镉、砷、铬（Cr）、锰（Mn）和钡（Ba）的水平高于国内其他研究。前瞻性队列研究有助于金属与习惯性膳食的联合分析（Li等，2025）。基于一项中国长江沿岸地区的前瞻性队列研究（万江队列），我们调查了金属暴露（单独及联合）与MCI发生几率的前瞻性关联。作为次要目标，我们检验了VB12和FA的短期血清状态与长期习惯性膳食摄入量，以评估其在金属混合物暴露与MCI之间的修饰效应。

分节摘要

研究人群

2019年5月至2019年11月，我们通过多阶段分层整群抽样方法招募了居住于安徽省长江沿岸（马鞍山、池州和铜陵）的居民（居住监测区至少六个月）（图S1），基线调查共纳入3,200名居民（应答率为93.5%）。万江队列的详细信息已在先前的文章中报道（Zhong等，2022；Zhong等，2021）。所有参与者均完成了

研究人群基本特征

表1展示了完整分析样本及按MCI状态分组的参与者入组特征。参与者年龄范围为40–91岁，MCI组平均年龄为51.27 ± 15.24岁，非MCI组平均年龄为55.83 ± 15.72岁。总体而言，72.4%的参与者教育水平为高中或以下，MCI组的教育水平显著高于非MCI组（P < 0.01）。在组间

讨论

在本研究中，五种金属与MCI风险升高呈正相关，而混合物模型一致显示多种金属联合暴露的总体联合作用不显著。此外，膳食FA摄入量与血浆Mg或Rb之间关于MCI风险的显著正向乘法相互作用被检测到。我们的研究结果为MCI发病机制中的金属-营养相互作用提供了新的流行病学证据，并支持精准预防的发展

结论

总之，我们发现血浆中Mg、Rb、Mo、As和Cr的浓度与MCI风险相关。在环境金属混合物与维生素联合暴露的框架下，观察到膳食FA与血浆Mg或Rb之间存在显著的正向乘法相互作用。这些发现仍属探索性，需要利用内源性营养暴露生物标志物、大规模前瞻性队列和随机对照试验进行进一步验证。未来工作

CRediT作者贡献声明

KC Song：数据整理。DW Mu：数据整理。Qi Zhong：写作–审阅与编辑、监督、资源、项目管理、资金获取、概念化。F Huang：写作–审阅与编辑。KK Zhong：写作–原稿撰写、软件、调查、形式化分析、概念化。R Yang：监督、数据整理。WT Wang：形式化分析、写作–审阅与编辑。ZY Yao：写作–原稿撰写、数据整理

未引用参考文献

Alampi等，2025；Bourre，2006；Christopher，2022；Kile和Ronnenberg，2008；Li等，2023；Rahimi等，2019；Vlachos和Scarmeas，2019；Wang等，2024；Wei等，2024；Willett，2012；Yang等，2025。

伦理声明

已获取所有参与者或其法定代表书面知情同意，同意参与本研究并发布文章。已遵守参与者的隐私权。

本研究包含器官或组织供体。本研究包含人类生物材料，已获供者或其近亲或法定代表同意，用于本研究及文章发表。本研究中使用的样本并非来源于被执行

利益冲突

作者声明，他们没有已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

伦理标准合规性

本研究已获得安徽医科大学伦理委员会的批准。所有参与者也已为当前研究提供了书面知情同意。

数据可用性声明

数据来源可通过联系通讯作者获取。

伦理声明

本前瞻性队列研究已获安徽医科大学伦理委员会批准（批准编号：83243441）。所有参与者在加入万江队列前均已提供书面知情同意。所有程序均按照《赫尔辛基宣言》执行。

数据可用性声明

由于参与者隐私限制，原始队列数据不对外公开。去标识化数据集可通过向通讯作者提出合理的正式请求获取。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

资金

本工作得到以下项目的支持：非传染性疾病–国家重点研发计划（编号：2023ZD0518800）、国家自然科学基金（编号：82404223）以及2025年高等学校中青年骨干教师培训项目（编号：JWFX2025003）。

资金支持声明

本工作得到以下项目的支持：非传染性疾病–国家重点研发计划（编号：2023ZD0518800）、国家自然科学基金（编号：82404223）以及2025年高等学校中青年骨干教师培训项目（编号：JWFX2025003）。

JWFX2025003）。利益冲突声明? 作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性财务利益或个人关系。致谢作者衷心感谢非传染性慢性病——国家重点研发计划（项目编号：2023ZD0518800）、国家自然科学基金（项目编号：82404223）以及2025年高校中青年骨干教师培养项目（项目编号：JWFX2025003）。我们感谢万江队列所有参与者在本研究中提供的宝贵合作。钟康康|姚智渊|王婉婷|穆大伟|宋可春|杨锐|黄芬|钟琦