《JCO Oncology Practice》：Selection and Management of Patients With Resectable Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Receiving Perioperative FLOT: A Modified Delphi Consensus Approach
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目的
围手术期5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）是全球范围内可切除胃癌或胃食管交界处腺癌患者指南推荐的标准治疗方案。现有指南在患者选择、营养优化和毒性管理方面的指导有限。本研究旨在建立一项国际共识，以填补上述管理空白。
方法
采用基于兰德/
目的
围手术期5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）是全球范围内可切除胃癌或胃食管交界处腺癌患者指南推荐的标准治疗方案。现有指南在患者选择、营养优化和毒性管理方面的指导有限。本研究旨在建立一项国际共识，以填补上述管理空白。
方法
采用基于兰德/加州大学洛杉矶分校适当性方法（RAND/UCLA Appropriateness Method）改良的德尔菲（Delphi）方法，于2025年3月至8月以线上形式开展。由16名专家组成的多学科专家组对多个领域的临床陈述草案进行独立评分。应答采用匿名方式，并经过结构化、迭代式的反馈与重新评分环节。共识预先定义为中位数评分为7-9分（适当）或1-3分（不适当），且分歧指数（disagreement index, DI）≤1.0。
结果
66.3%的陈述达成共识。专家一致认为，年龄>70岁的患者不应被常规排除在围手术期FLOT治疗之外，但需接受全面评估；纳入东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）0-1级患者是适当的，ECOG PS 0-2级患者可逐例考虑。在FLOT启动前，充分的器官功能、基线状况的纠正、乙型肝炎筛查和二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）检测被认为是适当的。专家组认可了普遍的基础营养筛查与支持、对营养不良患者的主动干预以及结构化体力活动。手术规划通过多学科参与获得支持，明确了围手术期时间窗、个体化给药以及术前/术后周期数的灵活性。在毒性管理方面，专家组支持尽可能采用剂量调整而非停药。
结论
本德尔菲共识提供了专家驱动、面向临床实践的指导建议，明确了基于体能状态的患者选择、以营养为先的优化策略以及务实的毒性管理方案。所得指导建议在现有标准基础上构建，提供了具有国际适用性的共识陈述，最终旨在提升患者诊疗水平。
一、研究背景与意义
可切除胃癌（rGC）和胃食管交界处腺癌（GEJC）仍是癌症相关死亡的第三大原因，晚期疾病5年生存率仅为20%-30%和5%-10%。在西方临床实践中，围手术期FLOT方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和多西他赛）是可切除胃癌/胃食管交界处腺癌患者指南推荐的标准治疗（SoC）。这一地位的确立历经二十余年循证医学证据的演变：MAGIC试验首次证实围手术期化疗联合手术可改善生存；FNCLCC/FFCD 9703试验进一步确认了这一获益；FLOT4-AIO试验证明围手术期FLOT（新辅助4周期+辅助4周期）优于其他化疗方案；ESOPEC试验确立了FLOT相对于放化疗的优势；最新MATTERHORN试验则报告在围手术期FLOT基础上联合度伐利尤单抗可改善生存和病理完全缓解率，且不影响手术时机。
尽管围手术期FLOT应用广泛，但其伴随严重但可控的毒性。FLOT4试验中，常见1-2级不良事件包括贫血（80%）、周围神经病变（64%）、恶心（60%）、腹泻（52%）和白细胞减少（51%）；最常见的3-4级不良事件为中性粒细胞减少（51%）、脱发（28%）、白细胞减少（27%）、感染（18%）、腹泻（10%）、恶心（7%）和周围神经病变（7%）。真实世界研究显示辅助治疗依从性面临挑战，不足半数患者能完成完整方案。成功实施该方案需要审慎的患者选择、主动的毒性管理、多学科协作和营养支持，但现有指南缺乏精细的入选标准、优化策略或支持性护理建议。为填补这些空白，国际多学科专家组 convened 制定了面向全球医疗专业人员的实践指导建议。
二、研究方法概述
本研究采用改良德尔菲（Delphi）方法，以兰德/加州大学洛杉矶分校适当性方法（RAND/UCLA Appropriateness Method, RAM）为依据，于2025年3月至8月通过Within3平台以虚拟形式开展。研究招募了16名国际多学科专家组成专家组，成员由阿斯利康代表根据公认的临床和学术专长、胃肠肿瘤学领导力以及在治疗高容量rGC/GEJC患者中心的活跃实践遴选。参与为自愿且无报酬，调查轮次中专家组成员匿名以最大限度减少偏倚。研究进行了预备性文献综述作为共识陈述的初始证据基础，陈述草案经专家组反复修改扩充。共识阈值和分歧指数（DI）依据RAND/UCLA标准预先设定，共识定义为中位数评分7-9（适当）或1-3（不适当）且DI≤1.0。共进行两轮迭代德尔菲调查，所有专家完成第一轮，15名（93.8%）完成第二轮。
三、研究结果
（一）围手术期FLOT的患者选择
专家组一致认为，年龄>70岁的患者不应被自动排除，但应接受全面的老年综合评估，并由支持性/姑息治疗专科医护人员参与。纳入基线ECOG PS 0-1级患者是适当的，ECOG PS 0-2级患者可逐例考虑。专家组同意在FLOT启动前需要充分的肝、肾和心功能，并临床纠正基线状况（如症状性贫血和未控制的腹泻）。排除基线≥3级贫血患者未获支持。乙型肝炎筛查和二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）检测（如可用）被认为是适当的。DPYD中间代谢型患者应在第1周期接受减量5-FU并根据耐受性滴定剂量。重大手术后4周内或重大出血后启动FLOT被认为不适当。
（二）基线营养评估
专家组一致认为需要进行普遍的基础营养不良筛查，同时记录体重以监测营养摄入。术前/术后由营养师进行患者教育和咨询被认为是适当的。共识包括限制饮食限制、注重高热量、高蛋白、适口饮食，并配合适度体力活动，尽可能将运动纳入整体治疗计划。对于营养不良患者，应在术前至少2周启动营养或饮食支持。对于基线3-4级吞咽困难患者，支持预防性置入喂养管。对营养不良患者进行维生素和矿物质缺乏检测或全胃切除患者骨健康筛查的必要性仅获得有限支持。
（三）手术考量与围手术期规划
专家组强烈支持患者在FLOT前转诊接受外科会诊，所有符合手术切除条件的患者均应评估其接受围手术期FLOT的资格。无法完成新辅助FLOT的患者，如条件允许仍应考虑辅助FLOT。辅助周期应在术后4-12周启动，取决于恢复情况。专家组还就手术时机达成一系列共识，强调灵活性和以患者健康状况为中心。
（四）FLOT相关毒性管理
血液学毒性方面：专家组认为中性粒细胞减少是FLOT的常见问题，达成共识对至少有一项基线危险因素的患者在每个周期后（完成后24-72小时）给予一级预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF），但未同意普遍性预防性G-CSF。对于已接受G-CSF仍发生首次发热性中性粒细胞减少（FN）的患者，专家组同意将FLOT中两个或以上组分各减量一个剂量水平；对于全剂量FLOT联合G-CSF后发生第二或第三次已缓解FN的患者，同意将所有FLOT组分各减量一个剂量水平。对于第一和第二次3-4级血小板减少，同意在下一周期减少两个或全部FLOT组分。症状性（≥2级）贫血支持输血治疗。对于第二次4级症状性贫血，同意下一周期减少所有FLOT组分，不支持停用FLOT。
胃肠道毒性方面：多数专家认为FLOT是恶心呕吐高危方案，同意在FLOT前使用预防止吐治疗，并就难治性恶心呕吐的处理方案达成共识。腹泻方面，同意对≥2级腹泻进行主动治疗并采取剂量调整策略。
周围神经系统毒性方面：对周期间发生的冷诱导低级别感觉异常，强烈支持以相同奥沙利铂剂量继续治疗。奥沙利铂相关感觉异常持续<7天时，继续原剂量奥沙利铂被认为是适当的；若2级或3级感觉异常持续>7天，25%或50%剂量减量被认为是适当的。对于3-4级多西他赛相关周围神经病变，首次发生时将多西他赛减量一个剂量，两次减量后仍未缓解则停用多西他赛。
肾和肝毒性方面：肾毒性时同意减量奥沙利铂和5-FU；肝毒性时未就奥沙利铂和多西他赛剂量调整达成共识，但同意减量5-FU。
四、讨论与结论
本共识倡导灵活、基于体能状态的患者入选方法，强调年龄本身不应成为排除因素，但>70岁患者需重视最佳支持性和姑息治疗。鉴于FLOT毒性和手术并发症，预康复和术后恢复成为关键焦点。专家组强调通过主动营养支持降低并发症，并允许4-12周的灵活辅助治疗启动窗口，以最大化治疗完成率——这一因素与总生存改善密切相关。毒性管理涵盖预防性和反应性措施，包括止吐预防和风险适应性G-CSF策略。血液学毒性管理是分歧较大的领域，尤其在G-CSF支持下首次3-4级中性粒细胞减少的处理上，但专家组为高风险场景建立了明确的安全界限：任何FN发作或复发性3-4级中性粒细胞减少后继续全剂量FLOT均被认定为不适当。专家组倾向于逐步剂量减量而非停药，以避免治疗中断。
本研究优势包括结构化的RAM和基于场景的设计，填补了文献中代表性不足的临床实践空白。局限性包括专家组规模适中、缺乏注册营养师、以西方肿瘤内科医生为主，反映了FLOT作为西方标准治疗的地位。未来需在更广泛的全球参与（尤其低收入地区）中验证其适用性。
研究结论：本共识汇集国际专家团队，刻画了围手术期FLOT的当代管理特征。研究结果倡导灵活、基于体能状态的患者选择和整体优化策略，同时提供了反映临床实践中一致性与分歧性的详细毒性管理算法，最终旨在提升可切除胃癌/胃食管交界处腺癌患者的治疗完成率和预后。
