《JCO Oncology Advances》：Results From a Phase II Single-Arm Trial Evaluating the Safety and Efficacy of Anhydrous Enol-Oxaloacetate on Improving Cognitive Complaints in Breast Cancer Survivors
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目的：癌症相关性认知损伤（CRCI）影响相当比例的乳腺癌幸存者（BCSs），但目前缺乏有效的药物干预措施。草酰乙酸（Oxaloacetate）是一种天然存在的代谢中间产物，具有谷氨酸清除、抗炎及线粒体生物能量学特性。本研究评估了其在改善伴有中度至重度CRCI的
目的：癌症相关性认知损伤（CRCI）影响相当比例的乳腺癌幸存者（BCSs），但目前缺乏有效的药物干预措施。草酰乙酸（Oxaloacetate）是一种天然存在的代谢中间产物，具有谷氨酸清除、抗炎及线粒体生物能量学特性。本研究评估了其在改善伴有中度至重度CRCI的BCSs认知主诉方面的安全性和初步疗效。
方法：研究人员开展了一项单臂、II期试验，纳入早期BCSs，这些患者在原发性治疗后12个月至5年内，且在PROMIS认知功能问卷中报告了显著的认知主诉。受试者接受草酰乙酸500 mg口服、每日两次，持续8周。主要终点为感知认知障碍的改善，采用癌症治疗功能评估-认知功能感知认知障碍（FACT-Cog PCI）评分测量。次要结局包括疲劳、失眠、心理症状、身心健康相关生活质量、神经心理学测试表现及安全性。研究采用Simon两阶段设计及后续序贯监测。
结果：共纳入18例受试者，其中16例完成干预。所有可评估受试者在感知认知障碍方面均表现出临床及统计学上的显著改善（平均FACT-Cog PCI变化+26.4分；P < .0001），评分从受损范围提升至正常范围。总疲劳（P < .0001）、精神疲劳（P < .0001）及躯体功能（P = .0003）也观察到统计学显著改善，失眠呈改善趋势（P = .09）。神经心理学测试显示执行功能和加工速度有所改善。草酰乙酸总体耐受性良好；胃肠道症状是最常见的不良事件，导致两名受试者中止治疗。未发生严重不良事件。
结论：草酰乙酸治疗使伴有CRCI的BCSs在感知认知障碍、疲劳及躯体功能方面获得显著改善，且耐受性可接受。这些发现支持进一步开展随机、安慰剂对照试验以验证其疗效。
研究背景与问题
癌症相关性认知损伤（CRCI）已成为癌症治疗后最受关注的并发症之一，尤其在乳腺癌幸存者（BCSs）中研究最为广泛。随着辅助化疗的广泛应用，患者认知困难的主诉日益增多，早期的CMF方案因含两种可直接穿过血脑屏障且有已知神经毒性的药物而尤为突出。后续研究揭示了BCSs认知损害的复杂性，神经影像学研究提示底物和网络可能受损，两项荟萃分析确认了多个认知领域的显著缺陷。此外，除化疗外，长期辅助内分泌治疗也可能独立或联合化疗加重CRCI。目前普遍认为CRCI是癌症及其治疗的生物学后果，机制涉及多种因素，包括患者特征、癌症风险因素、生活方式及治疗效应（如直接药物毒性、微血管改变、系统性炎症、自由基及雌激素水平降低等）。心理社会因素如焦虑和抑郁在CRCI发展中的作用亦有充分文献记载。行为干预已显示出一定疗效，但药物干预（如哌甲酯、莫达非尼、多奈哌齐、美金刚）效果有限，一项大型随机安慰剂对照试验结果为阴性。鉴于针对CRCI的有效药理学策略匮乏，研究人员决定评估草酰乙酸（OAA）对伴有中重度CRCI症状的BCSs的潜在获益和安全性。OAA是一种人体代谢中间产物，参与细胞能量生产及谷氨酸代谢调节，可通过清除外周血谷氨酸间接促进脑内谷氨酸外排，从而减轻神经炎症导致的谷氨酸兴奋毒性。此外，OAA还可能通过影响线粒体代谢和能量产生发挥作用。此前已在阿尔茨海默病和帕金森病患者中进行了安全性测试，毒性证据极少。
研究方法与关键结论
研究人员开展了一项单臂、II期临床试验，从洛杉矶社区和UCLA医疗系统招募早期BCSs，筛选标准包括确诊后12个月至5年、主诉显著认知困难（PROMIS认知功能4a问卷原始分<12）等。入组18例受试者，最终16例完成8周干预。研究采用Simon两阶段最优设计，并在中期分析后调整为Pocock序贯设计以允许因疗效提前终止。主要终点为FACT-Cog PCI评分的改善，定义为至少提高4分。结果表明，所有可评估受试者均达到主要终点，FACT-Cog PCI平均变化+26.4分（P < .0001），评分从基线受损范围（均值29.1分）提升至正常范围（均值55.5分）。次要结局中，总疲劳、精神疲劳、躯体功能（SF-12 PCS）均获统计学显著改善（P < .001），失眠呈改善趋势（P = .09）。神经心理学测试显示执行功能和加工速度显著提升（如WAIS-IV数字广度、DKEFS色词干扰测验的抑制和转换条件）。药物耐受性良好，最常见不良事件为胃肠道症状（消化不良38.9%、便秘27.8%、腹胀22.2%），无严重不良事件发生，两名受试者因胃肠道毒性停药。药片计数显示平均依从性为93%。这些结果支持OAA在CRCI治疗中的潜力，并为后续随机安慰剂对照试验奠定了基础。
关键技术方法概述
研究采用Simon两阶段最优设计进行初始样本量规划（无效假设响应率0.25，备择假设0.50，第一阶段9例中需≥3例有效才能继续，总样本24例中需≥10例有效）。中期分析后改用Pocock序贯设计，设三次疗效中期分析（分别于9、18、27例后），局部单侧显著性水平0.0110。主要疗效指标为FACT-Cog PCI评分，采用配对t检验比较基线与8周变化。安全性通过PRO-CTCAE症状清单和CTCAE v4.0分级进行评估。神经心理学测试涵盖注意力、加工速度、执行功能和记忆领域，由经培训的研究助理统一远程或现场施测。
研究结果详解
研究参与者：2018例BCSs入组，筛查57例，最终18例合格入组。样本种族多样，平均年龄49.6岁，61%曾接受化疗，89%正在接受内分泌治疗，平均诊断后2.3年。16例完成8周干预，2例因胃肠道不良反应停药。
主要结局：所有16例可评估受试者FACT-Cog PCI评分均显著改善（P < .0001），平均变化+26.4分（SD 13.8），基线均值29.1分（低于受损阈值54分），8周后升至55.5分，进入正常范围。个体轨迹显示4周已有改善，8周改善更明显。
次要结局：MFSI总疲劳及各分量表（一般、躯体、情绪、精神、活力）均显著改善（P ≤ .01），精神疲劳子量表作为CRCI的验证指标进一步支持主结果。SF-12躯体功能评分显著改善（P = .0003），心理健康评分基线即正常且无显著变化。失眠严重指数改善呈趋势（P = .09）。PROMIS焦虑和抑郁评分基线不升高且无显著变化。
神经认知测试：重复测量方差分析显示多项显著改善，尤其是执行功能和加工速度领域，包括WAIS-IV数字广度（P = .008）、DKEFS色词命名（P = .048）、抑制（P < .01）及抑制/转换（P < .01）。记忆测试改善未达统计显著。
药物依从性：16例可评估者平均服药56天，依从性均值93%，6例完全依从。
毒性监测与不良事件：体格检查、心电图及实验室检查无显著变化。最常见不良事件为胃肠道症状（消化不良38.9%、便秘27.8%、腹胀22.2%），均为1级。2例因严重腹泻或原有CDK4/6抑制剂相关胃肠道症状加重而停药，停药后症状消退。无严重不良事件。
讨论与结论
本研究表明，OAA可使伴有CRCI的BCSs在认知、疲劳和躯体功能方面获得显著改善，毒性主要为胃肠道症状。受试者基线认知功能严重受损（PROMIS T评分低于人群均值1.6个标准差），治疗后FACT-Cog PCI评分全面改善，远超预期安慰剂反应。伴随的疲劳和失眠改善也支持OAA的生物学效应。躯体功能的意外改善可能是能量提升的下游效应。研究局限性在于缺乏安慰剂对照组，但研究人员通过严格的两阶段设计和全体一致的改善结果增强了可信度。未来计划开展随机安慰剂对照试验（已于2026年第四季度获批），并已在临床前小鼠模型中进一步探索作用机制。结论：OAA治疗使伴有CRCI的BCSs在感知认知障碍、疲劳及躯体功能方面获得显著改善，耐受性可接受，支持进一步随机安慰剂对照试验验证疗效。
