尼日利亚西南部三级医院胃肠科患者中的血清黄曲霉素-白蛋白加合物分析及其暴露预测因子

《Food and Chemical Toxicology》：Serum Aflatoxin-Albumin Adduct Profiling and Exposure Predictors Among Gastroenterology Patients of Tertiary Hospitals in Southwestern Nigeria.

　　• 血清黄曲霉毒素-白蛋白加合物ELISA检测显示，在尼日利亚西南部的573名胃肠病学患者中普遍存在黄曲霉毒素暴露。• 总中位浓度为3.5皮克/毫升；肝病患者中的暴露程度最高。• 花生摄入量是最强的独立饮食预测因素（剂量-反应关系）；每日摄入量使风险大约增加10倍。• 多变量模型确定了关键的社会人口统计、饮食和时间因素；单独的社会人口统计因素和意识状态无法可靠地预测黄曲霉毒素暴露。• 改善食品储存、供应链监测、饮食改变和社区教育可以减少尼日利亚的黄曲霉毒素暴露。

引言
黄曲霉毒素主要由黄曲霉和寄生黄曲霉产生，作为次级代谢产物。它们是强效的肝毒性、致畸性、致癌性、肾毒性和致突变性毒素，广泛污染食品，尤其是在热带和亚热带地区的主食中。其存在已在多个地理区域被报道（Wenndt等人，2020年；Falade等人，2022年；Opoku Boadua等人，2024年；Kos等人，2024年）。长期暴露于黄曲霉毒素与免疫抑制、肝病和肝细胞癌的发展有显著关联（Claeys等人，2020年；Kensler和Eaton，2024年）。作为霉菌毒素家族的一员，黄曲霉毒素对公共卫生的威胁非常重要，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，由于有利的气候条件、传统的农业实践、食品储存系统以及市场层面的污染，其传播更为广泛（Abia等人，2024年）。虽然已经提出了一些措施来减轻霉菌毒素的暴露，如传统的烹饪方法、食品加工和稀释，但这些方法只能减少暴露量而不能完全去除这些“即食”毒素，尤其是它们具有耐热性（Abia等人，2024年；Ezekiel等人，2019年；Karlovsky等人，2016年）。世界卫生组织通过国际癌症研究机构（IARC）将黄曲霉毒素列为1类致癌物，强调了其对全球健康的重大威胁（IARC，2012年）。血清黄曲霉毒素-白蛋白加合物（AF-ALB）是在活性黄曲霉毒素B1-环氧合物与血清白蛋白共价结合时形成的，是一种经过验证的金标准生物标志物，可以通过多种分析方法进行定量，包括酶联免疫吸附测定（ELISA）和色谱技术，如高效液相色谱（HPLC）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）（McCoy等人，2008年；Mekuria等人，2023年）。AF-ALB是评估过去几周到几个月内黄曲霉毒素体内负荷的最可靠指标，因此在暴露和流行病学评估研究中得到了广泛应用（Kensler和Eaton，2024年；McCoy等人，2022年）。相比之下，尿液生物标志物如黄曲霉毒素M1（AFM1）受水分状态和短期饮食变化的影响较大，导致个体间差异较大，仅能代表近期暴露（几小时至1-2天）（Chen等人，2018年）。母乳中的AFM1同样反映了母亲的近期暴露情况，但其可靠性受到哺乳转移效率和新陈代谢差异的影响，因此在成人中作为普遍的黄曲霉毒素暴露生物标志物存在极大限制（Tchana等人，2010年；Jonsyn等人，1995年）。虽然先前的研究已经将黄曲霉毒素暴露与饮食模式、城乡差异、职业、社会经济指标和意识水平联系起来（Goessens等人，2024年；Xu、Gong和Routledge，2018年），但目前缺乏基于尼日利亚人群血清AF-ALB生物标志物分析的研究，尤其是对于胃肠病学患者这一生物学和临床上都高度关注的群体。这些患者主要表现为慢性肝炎、肝功能障碍、纤维化、肝硬化或疑似肝细胞癌（HCC）——这些状况可能因长期黄曲霉毒素暴露而恶化。重要的是，黄曲霉毒素与乙型肝炎病毒（HBV）感染之间存在协同作用，显著增加了暴露人群患HCC的风险（Alao等人，2023年）。鉴于尼日利亚HBV的高流行率以及黄曲霉毒素在肝癌发生中的重要作用，就诊于胃肠病学诊所的患者构成了一个关键群体，这里的环境致癌物暴露与潜在的肝病共同作用。因此，研究这一群体中的黄曲霉毒素负荷有助于理解毒素相关的肝损伤机制，提高风险分层能力，提供监测机会，并有助于开发针对性的预防干预措施。尽管有少数研究分析了尼日利亚人体血清中的黄曲霉毒素（例如Olubuyide等人，1993年），但这些研究已有三十多年历史，而后来的研究（包括McMillan等人，2018年）并未设计来评估多种社会人口统计、饮食和时间因素。此外，由于人口社会统计学变化、食品处理方式、供应链变化、饮食行为和其他影响因素，需要持续监测黄曲霉毒素暴露水平。

研究设计、人群和伦理批准
这是一项多中心医院为基础的横断面研究，研究对象为2023年6月至2025年7月期间在尼日利亚西南部三家三级医疗机构胃肠中心就诊的573名同意参与的患者。在开始研究之前，已从各机构的机构和州政府伦理委员会获得批准：尼日利亚Ogbomoso的Ladoke Akintola大学教学医院，协议编号为LTH/OGB/EC/2023/369，批准日期为2023年6月15日。

结果
在573名参与者中，男性占多数（70.7%）。AF-ALB分布存在显著性别差异，男性中高AF-ALB暴露的比例为75.4%，而女性为24.6%（p = 0.013；Cramer's V = 0.095）。肝病类别在不同暴露水平间也有显著差异（p < 0.001；Cramer's V = 0.478），纤维化/肝硬化和HCC在高AF-ALB水平的人群中更为常见。

社会人口统计和意识状态预测因素
在本研究中，男性参与者的数量是女性的两倍多（表1）。未经调整的分析显示，男性血清AF-ALB加合物水平较高，但在完全调整的多变量分析中则未显示这种关联（表3和表4）。男性经常摄入更多的易受黄曲霉毒素影响的主食，并可能从事已知与高黄曲霉毒素暴露相关的职业活动（Xu等人，2018年）。

局限性
这是一项横断面设计，只能观察预测因素与黄曲霉毒素暴露之间的相关性，无法定义时间或因果关系。明确的暴露轨迹和因果路径需要纵向研究设计。本研究中使用的自我报告的饮食摄入频率数据可能受到回忆偏差和社会期望偏差的影响。此外，实际摄入的黄曲霉毒素量可能包括被污染的食物部分。

建议
我们建议采取立即的公共卫生措施，优先考虑花生和其他主食相关的干预措施。实施良好的农业和收获后处理实践至关重要，包括分类、快速干燥、社区干燥平台、密封储存、市场检测以及对主食供应链中卖家的培训。为了改进高风险社区的AF-ALB监测并开展有针对性的意识宣传活动，需要持续监测和风险沟通。

结论
高血清AF-ALB的主要预测因素是花生摄入量、采样时间和肝病状态。在城市居住与AF-ALB暴露之间存在某种依赖性的关联，而非真正的独立效应。在尼日利亚西南部人群中，经过多变量调整后，年龄、性别、教育程度、职业、婚姻状况和黄曲霉毒素意识与AF-ALB水平无独立关联。这些发现支持优先考虑饮食因素的重要性。

作者贡献声明
Femi Ayoade：撰写–审阅与编辑、监督、方法学、概念化。
Olumide Ayobami Ogunleke：方法学、调查。
Abosede Grace Adeyeye：资源、调查。
Olubunmi Olayemi Alaka：撰写–初稿、验证、资源、方法学、调查、正式分析、数据整理、概念化。
Anuoluwapo Abisola Alaka：撰写–审阅与编辑、验证、调查、正式分析。

未引用参考文献
Adejumo等人，2013年；Ezekiel等人，2022年；McMillan等人，2018年；Wu等人，2009年；Xu等人，2021年；Yard等人，2013年。

伦理声明
所有参与者或其法定代表均已签署知情同意书，同意参与研究并发表文章。参与者的隐私权得到了尊重。本研究包括器官或组织捐赠者，捐赠者或其亲属或法定代表同意将样本用于本研究及文章的发表。所使用的样本未来自已故捐赠者。

利益声明
作者声明没有已知的竞争利益或个人关系可能影响本文的发表。