《Food Bioscience》：Combined Intervention with Human Milk Oligosaccharides and
Lacticaseibacillus paracasei 1 Alleviates Ovalbumin-induced Food Allergy by Modulating the Gut Microbiota
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摘要食物过敏是一组由异常免疫反应驱动的疾患，其患病率近年来持续上升。研究表明，母乳低聚糖（HMOs）和肠道益生菌在生命早期的免疫调节和过敏耐受建立中起着至关重要的作用。本研究初步探索了HMOs联合副干酪乳杆菌1株（Lc. paracasei 1）干预对OVA诱导的食物过敏小鼠
摘要
食物过敏是一组由异常免疫反应驱动的疾患，其患病率近年来持续上升。研究表明，母乳低聚糖（HMOs）和肠道益生菌在生命早期的免疫调节和过敏耐受建立中起着至关重要的作用。本研究初步探索了HMOs联合副干酪乳杆菌1株（Lc. paracasei 1）干预对OVA诱导的食物过敏小鼠的缓解效果。结果显示，联合干预显著缓解了过敏症状，降低了症状评分，降低了血清IgE水平，恢复了Th1/Th2细胞因子的平衡，并增强了肠道屏障完整性。16S rRNA测序表明，HMOs与Lc. paracasei 1联合干预显著增加了肠道微生物群的α多样性，促进了有益菌（包括乳杆菌属和双歧杆菌属）的富集。同时，关键微生物代谢物（尤其是短链脂肪酸）水平显著升高。进一步的非靶向代谢组学分析发现，各组间多个差异代谢物发生了显著变化，如吲哚-3-乙酸、吲哚-3-丙酸、色氨酸、牛磺胆酸、脱氧胆酸和花生四烯酸等。KEGG通路富集分析显示，这些代谢物主要参与色氨酸代谢、脂肪酸代谢、胆汁酸代谢和氨基酸生物合成。微生物组-代谢物相关性分析进一步表明，乳杆菌属和双歧杆菌属的丰度与吲哚类代谢物和短链脂肪酸呈强正相关。这些发现表明，HMOs与Lc. paracasei 1联合干预可能通过调节肠道微生物群组成和代谢谱，进而影响机体的免疫反应，从而缓解食物过敏症状。
引言
食物过敏已成为日益增长的全球性健康问题，它不仅会引发严重甚至危及生命的反应，还深刻降低了患者的生活质量，给患者及其家庭带来沉重的经济负担（Iweala & Nagler, 2019; Sato et al., 2024; Yan et al., 2026）。
从病理机制来看，食物过敏是对食物中特定抗原的异常免疫反应（Chen et al., 2024）。IgE介导的I型超敏反应是最常见的致敏途径，也是导致大多数急性过敏反应的主要机制（Liang et al., 2023）。在IgE介导的过敏反应中，机体初次接触过敏原后，抗原刺激促使调节性T细胞分化为辅助性T细胞2型（Th2细胞）。这些细胞进而促进B细胞产生特异性IgE抗体。这些抗体通过其Fc片段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体结合，从而使机体为未来的接触做好准备。当再次接触同一种过敏原时，过敏原与细胞表面的IgE发生交联，诱导FcεR1受体聚集并激活胞内信号通路。这一级联反应触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒（Dong et al., 2021; Liang et al., 2023），迅速释放大量炎症介质。其中包括预存的组胺和蛋白酶，以及新合成的脂质介质如前列腺素D2和白三烯。同时，各种Th2型细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13（Lopes & Sicherer, 2020）也被分泌。这些强效生物活性物质共同作用于靶器官，引发皮肤、呼吸道和消化道等多系统症状。在严重情况下，可导致危及生命的过敏性休克（Sampath et al., 2021）。
目前，食物过敏的管理主要依赖于严格的过敏原回避和急救措施（Lopes & Sicherer, 2020）。近年来，大量研究表明肠道微生物群在免疫系统的发育和调节中起着关键作用；生命早期的肠道菌群失调可导致免疫成熟偏向过敏性表型，提示靶向微生物组调节可能成为一种预防策略（Barcik et al., 2015; Williams et al., 2025）。微生物组与过敏性疾病之间的一个关键机制联系由微生物来源的代谢物介导，尤其是短链脂肪酸（SCFAs），它们能增强肠道屏障完整性并促进调节性免疫通路的活性（Gu et al., 2023; Sánchez et al., 2017）。乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs可调节上皮紧密连接、树突状细胞功能和T细胞分化，从而促进口服耐受并减轻超敏反应（Abdul Manan & Salmerón, 2025; Murali & Mansell, 2024; Swanson et al., 2020）。小鼠模型研究表明，来自食物过敏易感供体的粪便微生物群可传递过敏易感性，而来自健康供体的微生物群则可通过诱导耐受性Foxp3/RORγt调节T细胞来预防过敏性休克，表明维持平衡的肠道微生物群在食物过敏预防中至关重要（Sj?lland et al., 2025; Zhang et al., 2025）。
然而，微生物组的调节往往受到包括宿主微生物组在内的众多因素动态相互作用的限制（Ducarmon et al., 2021）。为克服这些生态限制，策略性地使用益生元补充剂已成为一种独特方法，可促进有益微生物的增殖并维持其治疗功能（Khalesi et al., 2019）。母乳低聚糖（HMOs）作为益生元，可选择性地刺激有益肠道细菌的增殖，从而调节代谢物谱和免疫反应（Berger et al., 2019; Thomson et al., 2018）。HMOs在人体中的利用机制已被阐明：这些低聚糖在小肠中几乎不被水解，完整到达结肠，促进双歧杆菌属或乳杆菌属的生长，因为这些菌属拥有特异性的糖苷酶系统，包括α-岩藻糖苷酶和β-半乳糖苷酶。这些酶逐步将低聚糖水解为可利用的单糖或低聚糖片段（Austin et al., 2019）。这一过程不仅促进了有益微生物自身的增殖，还通过其代谢产物调节肠道环境（Evelyn, 2012; ?uligoj et al., 2020）。作为有益细菌利用的底物资源，HMOs被具有糖苷酶基因的益生菌菌株降解利用。此外，HMOs还可通过限制病原体对上皮细胞的粘附、促进肠道细胞成熟以及通过其SCFAs效应增强肠道屏障来调节微生物组和免疫系统（den Elzen et al., 2026; Walsh et al., 2020）。Henrick等（2021）证明，补充婴儿双歧杆菌（B. infantis）——一种编码可完全利用HMOs基因的菌株——可降低粪便中Th2和Th17浓度并增加IFN-β水平，从而减轻肠道炎症。这些发现表明HMOs可以促进肠道上皮细胞中炎症相关基因表达的调节，提示其具有益生菌依赖性的免疫调节效应（Thomson et al., 2018）。
尽管已有研究记录了HMOs或益生菌对肠道微生物群组成和免疫调节的调控作用，但关于其协同效应于生命早期免疫发育和食物过敏预防的严格证据仍然有限；此外，涉及SCFAs和肠道屏障功能的机制通路仍需进一步阐明。在此基础上，本研究评估了HMOs与Lc. paracasei 1联合干预在减轻食物过敏方面的疗效，以及潜在的基础通路和机制特征。在之前的体外研究中，Lc. paracasei 1表现出降解和利用HMOs的能力，我们假设HMOs与Lc. paracasei 1联合给药将协同重塑肠道微生物群及其代谢物，从而增强上皮屏障完整性，促进耐受性免疫调节，并降低食物过敏风险。
部分片段
材料与试剂
副干酪乳杆菌1株（Lc. paracasei 1）最初从纯母乳喂养婴儿的粪便中分离，经筛选具有基本益生菌特性后，在实验室条件下保存。灌胃前，该菌株经过两次传代，并在37 °C下培养18小时。所得细菌悬液在2656 ×g、4 °C下离心5分钟，然后用无菌PBS稀释至终浓度为1×108 CFU/mL。
HMOs与Lc. paracasei 1联合干预对食物过敏小鼠过敏症状调节的作用
为评估HMOs与Lc. paracasei 1联合干预对食物过敏小鼠的潜在缓解作用，进行了一系列综合分析。在实验周期结束时（表2），模型组的最终体重增长显著低于对照组（P < 0.05）。在所有治疗组中，干预后的体重增长均超过模型组，其中阳性对照组的改善最为显著。
讨论
食物过敏是由异常免疫反应引起的疾患，其中IgE介导的I型超敏反应是主要的致病机制（Lopes & Sicherer, 2020; Malucelli et al., 2023）。本研究结果表明，HMOs与Lc. paracasei 1联合干预显著减轻了小鼠OVA诱导的食物过敏症状，调节了Th1/Th2免疫平衡，显著恢复了空肠绒毛结构，增加了肠道微生物群的多样性。
结论
在BALB/c小鼠OVA诱导的食物过敏模型中，HMOs与Lc. paracasei 1联合干预显著减轻了过敏症状。这些发现表明，该联合干预是一种有前景的候选策略，值得进一步研究。然而，由于资源限制，本研究存在若干局限性。尽管多组学分析确定了联合干预缓解食物过敏的潜在机制。
作者贡献声明（CRediT）
Qi Wu（吴琦）：形式分析、数据整理、概念构思。Xiang Ruan（阮翔）：调查研究、数据整理。Jing Ren（任晶）：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿。Xu Yang（杨旭）：数据整理。Meng qi Li（李明祺）：数据整理。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的可能影响本文所述工作的经济利益竞争或个人关系。
致谢
黑龙江省自然科学基金基础研究支持计划资助（PL2025C020）。
Qi Wu（吴琦）|Xiang Ruan（阮翔）|Meng qi Li（李明祺）|Xu Yang（杨旭）|Jing Ren（任晶）
