静脉利福布丁（BV100）在健康受试者中显示显著肺穿透：一项多剂量药代动力学研究

《International Journal of Antimicrobial Agents》：Pulmonary penetration of intravenous rifabutin in healthy participants: A multiple-dose pharmacokinetic study

　　

首次获得静脉利福布丁（BV100）在人体中的肺穿透数据。肺暴露量高于血浆暴露量：在上皮衬液（epithelial lining fluid，ELF）中约高35倍，在肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AM）中约高311倍。活性代谢物25-O-去乙酰利福布丁（25-O-deacetyl-rifabutin）表现出相似的肺部蓄积。研究结果支持BV100用于碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant A. baumannii，CRAB）肺炎的临床评价。要点：静脉利福布丁（BV100）在上皮衬液和肺泡巨噬细胞中表现出显著蓄积。这些药代动力学（pharmacokinetics，PK）特性支持进一步临床评价其用于碳青霉烯耐药A. baumannii所致呼吸道感染。

该研究围绕碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）所致呼吸道感染治疗选择有限、临床结局较差的问题，评估静脉（intravenous，IV）利福布丁（rifabutin，BV100）在健康受试者中的系统暴露与肺穿透。背景指出，抗菌药物广泛使用加速耐药菌出现和全球传播，抗菌药物耐药每年直接导致约114万人死亡；美国多重耐药革兰阴性菌占报告多重耐药细菌感染近41%。A. baumannii感染常与治疗选择有限和不良结局相关，CRAB所致医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎病死率高。利福布丁（LM 427；Mycobutin）为螺哌啶利福霉素衍生物，通过穿透细菌细胞壁、抑制DNA依赖性RNA聚合酶而抑制转录和蛋白合成；体外及动物感染模型显示其对A. baumannii有活性。口服利福布丁组织浓度高于血，但患者间变异大，限制其用于系统性或呼吸道CRAB感染；IV给药可获得较高系统暴露并降低个体间变异，但此前无获批IV制剂。为此开发了用于A. baumannii感染（包括呼吸道感染）的IV利福布丁BV100。鉴于充分肺暴露对肺炎治疗至关重要，研究人员在健康受试者中多次IV给予BV100后评估利福布丁的系统暴露和肺穿透。

方法上，该研究为单中心、开放标签、I期研究，样本来自健康参与者（男性或非育龄女性，18–55岁，BMI 19.0–30.0 kg/m²）。受试者经外周置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheter，PICC）接受BV100 300 mg每12 h、2 h输注，共7剂至稳态；第4天末次输注后按1.5、2、3、4、6、8或12 h行支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL），分7组每组5例。以尿素稀释法估算上皮衬液（epithelial lining fluid，ELF）浓度，分离肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages，AM）并测裂解液浓度；液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）定量血浆、ELF和AM中利福布丁及25-O-去乙酰利福布丁（DES）；非房室分析（non-compartmental analysis，NCA）计算药代动力学（PK）参数及峰浓度/最低抑菌浓度（C_max/MIC）、药时曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC/MIC）。

3.1 研究人群（Study population）：36名健康参与者入组；1名第3天因不良事件（adverse events，AEs）血栓性静脉炎在接受3次输注后退出且未分配队列；余35名按BAL时间分7组（每组5名），均完成治疗、BAL和研究。36名接受至少1剂者纳入PK和安全性分析。人口学显示全部为男性，平均年龄31.5±8.4岁，体重81.3±12.6 kg，身高1.8±0.1 m，BMI 25.4±4.1 kg/m²，肌酐清除率93±12 mL/min。由此说明研究在健康男性中完成了计划采样。

3.2 药代动力学及药代动力学/药效学（Pharmacokinetics and pharmacokinetics/pharmacodynamics）：一例第3天退出前接受3剂者仍纳入PK；一例因第4天10个采样点缺6个按方案排除NCA。所有受试者所有采集时间各基质浓度均高于定量下限。第1天和第4天利福布丁及DES血浆浓度-时间曲线显示，利福布丁第1天AUC_0–last中位4.50（2.97–7.12）h·mg/L、C_max 1.01（0.56–1.56）mg/L；第4天AUC_0–last 9.19（6.1–12.5）h·mg/L、AUC_tau 6.78（4.23–9.26）h·mg/L、C_max 1.19（0.68–2.08）mg/L、终末消除半衰期（t_1/2）6.92（4.72–13.2）h。DES系统暴露明显较低，第4天AUC_tau 0.15（0.07–0.37）h·mg/L、C_max 0.02（0.01–0.04）mg/L。肺基质中，利福布丁ELF C_max 61.1 mg/L、AUC_tau 234.0 h·mg/L，AM C_max 358.3 mg/L、AUC_tau 2105.2 h·mg/L；DES ELF C_max 1.18 mg/L、AUC_tau 6.75 h·mg/L，AM C_max 8.03 mg/L、AUC_tau 65.8 h·mg/L。中位穿透比：利福布丁ELF 34.5（25.3–55.3）、AM 310.5（227.3–497.1）；DES ELF 44.2（18.3–101.1）、AM 430.7（178.4–984.3）。由此得出多次IV BV100后肺暴露显著高于血浆。PK/PD计算显示，利福霉素活性为浓度依赖，C_max/MIC和AUC/MIC为相关指标；按MIC=1 mg/L（CRAB MIC₉₀），第4天利福布丁中位总AUC_tau/MIC在血浆、ELF、AM分别为6.78、234、2105.2；因q12h给药，24 h AUC约加倍为13.6、468；假设血浆蛋白结合约85%，血浆fAUC_0–24/MIC为2.03，高于鼠1-log₁₀杀灭目标1.137约1.8倍，ELF总AUC_0–24/MIC 468高于ELF目标101.5约4.6倍。该分析提示方案达到与CRAB MIC₉₀抗菌活性相容的暴露，但暴露数据本身不能确立临床疗效。

3.3 安全性分析（Safety analysis）：共报告122例AEs，均轻（61.5%）或中度（38.5%）；90例（73.8%）至少可能与治疗相关；无严重AEs。最常见为全身性疾病及给药部位情况（29.5%），其次为神经系统（16.4%）和血液及淋巴系统（16.4%）。前4例中3例经外周静脉导管给药后发生输注部位反应，包括血栓性静脉炎；方案修订为后续32例使用PICC，改后仅1例额外血栓性静脉炎，发生于PICC置管反复困难者，是否归因研究药物或置管操作仍不确定。1例因中度血栓性静脉炎停药，经标准治疗缓解。由此认为BV100 300 mg多次IV在健康男性中总体安全且耐受良好。

讨论部分总结认为，本研究稳态血浆PK与既往健康成人研究相当；利福布丁高亲脂性利于跨膜，既往小鼠巨噬细胞细胞内/外浓度比为11，外科患者组织分布显示胆汁组织/血浆比320–505、空肠93、回肠54、肺组织1.4–8.6；本研究中ELF和AM穿透显著更高，扩展了历史发现，为CRAB肺炎临床评价提供依据。每例仅1次BAL，ELF和AM浓度-时间曲线来自个体测量合并，不能确定个体肺暴露、肺浓度个体间变异和个体靶值达成。DES消除半衰期与利福布丁相当，但系统暴露显著较低；IV时DES约占总药2%，口服约10%。对于利福霉素，rifampicin研究显示AUC/MIC驱动杀灭、游离C_max/MIC与耐药抑制相关；鉴于机制和结构相似，推断利福布丁主要药效驱动为AUC/MIC。局限包括健康志愿者与CRAB肺炎患者不同，炎症可增加肺泡-毛细血管屏障通透性，重症低白蛋白血症可提高游离分数，两者均可能有利于肺靶值达成。结论翻译为：总之，在本研究中，BV100在健康男性受试者中总体安全且耐受良好。静脉利福布丁达到的肺暴露显著超过血浆浓度。该暴露特征为BV100进一步临床评价用于碳青霉烯耐药A. baumannii所致重症肺炎提供了强有力的药理学依据。