Ensifentrine 可抑制脂多糖诱导的人类肺巨噬细胞产生的细胞因子：与 Roflumilast 的比较及其与腺苷的相互作用

《International Immunopharmacology》：Ensifentrine inhibits lipopolysaccharide-induced production of cytokines by human lung macrophages: a comparison with roflumilast, and an interaction with adenosine

　　

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  磷酸二酯酶（PDE）3/4抑制剂恩西芬特林（ensifentrine）最近被批准用于治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
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  恩西芬特林能够降低LPS刺激下人肺巨噬细胞产生的TNF-α水平，其效力低于罗氟米拉斯（roflumilast），但效果更好。
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  临床相关浓度的PDE抑制剂对细胞因子产生的抑制作用在腺苷（adenosine）的作用下更为显著。

章节摘录

人肺巨噬细胞（human LMs）的分离与培养

使用人肺组织进行研究已获得当地独立伦理委员会（法国布洛涅-比朗库尔市“Comité de Protection des Personnes Ile de France VIII”）的批准。肺组织样本来自25名患者（16名男性和9名女性；平均年龄±标准差：62.1±7.9岁；吸烟者/既往吸烟者比例：10/17；吸烟年数：41±11年；FEV1为84.3±13.9%；FEV1/FVC比值为0.76±0.09；其中9人患有COPD（FEV1/FVC<0.7），无人患有严重COPD），这些患者均接受了外科手术。

恩西芬特林、罗氟米拉斯、茶碱、NECA和福莫特罗对LPS诱导的人肺巨噬细胞TNF-α产生的影响

LPS刺激导致TNF-α的产生平均增加了26倍（达到38,224±4370 pg·L^6）。恩西芬特林以浓度依赖的方式抑制了LPS刺激下的TNF-α产生，其效力仅为罗氟米拉斯的1/100，但效果更好。评估的最高浓度（10^-5 M）的恩西芬特林最大抑制效果约为70%（见图1、表1）。茶碱对LPS诱导的TNF-α产生的抑制作用较弱，平均抑制率低于10%。

讨论

据我们所知，本研究是首次比较三种PDE抑制剂对LPS诱导的人肺巨噬细胞细胞因子产生的抑制作用的。

恩西芬特林（RPL554）是一种吸入型的、首创的双重可逆PDE3和PDE4抑制剂。其对人类重组PDE3A&B和PDE4B2的IC50值分别为约0.3 nM和290 nM（对PDE3的选择性为967倍），对纯化的人类血小板PDE3和中性粒细胞PDE4的IC50值分别为0.4 nM和1479 nM（对PDE3的选择性为3440倍）[37]。

结论

我们发现，PDE3/4抑制剂恩西芬特林在体外能降低LPS诱导的人肺巨噬细胞产生的TNF-α水平，其效力低于PDE4抑制剂罗氟米拉斯。腺苷受体激动剂NECA进一步增强了这种抑制效果，这表明这些PDE抑制剂在炎症发作期间（如COPD加重时）的抗炎作用可能会更加显著。

CRediT作者贡献声明

M. Brollo：撰写、审稿与编辑、资源整理、方法学设计、数据分析。 H. Salvator：撰写、审稿与编辑、概念构思。 M. Glorion：撰写、审稿与编辑、资源整理。 Q. Marquant：撰写、审稿与编辑、资源整理。 C. Roquencourt：撰写、审稿与编辑。 S. Grassin-Delyle：撰写、审稿与编辑、概念构思。 P. Devillier：撰写、审稿与编辑、数据验证、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究结果的财务利益或个人关系。

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