《International Immunopharmacology》：STING hinders XIAP-mediated degradation of NLRP3 to lock the inflammasome in a hyperactivated state during pulmonary ischemia-reperfusion injury
编辑推荐：
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STING在肺缺血/再灌注（I/R）过程中的激活通过干扰XIAP的结合来稳定NLRP3。
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XIAP作为E3连接酶，通过与NLRP3的PYD和RING结构域相互作用来发挥作用。
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XIAP在NLRP3的K823、K830、K831和K880残基处
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STING在肺缺血/再灌注（I/R）过程中的激活通过干扰XIAP的结合来稳定NLRP3。
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XIAP作为E3连接酶，通过与NLRP3的PYD和RING结构域相互作用来发挥作用。
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XIAP在NLRP3的K823、K830、K831和K880残基处对其进行泛素化。
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STING抑制剂H151可促进NLRP3的降解，从而减轻肺损伤。
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H151的保护效果严格依赖于体内的NLRP3。
引言
肺缺血-再灌注（I/R）损伤是急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的重要诱因，常见于肺移植后、肺栓塞溶栓治疗以及心肺旁路手术之后[1], [2]。其病理过程包括氧化应激、无菌性炎症反应以及多种形式的程序性细胞死亡，最终导致肺泡-毛细血管屏障的破坏和严重的呼吸功能障碍[3], [4]。尽管支持性治疗不断进展，但目前仍缺乏针对肺I/R损伤特定分子机制的靶向干预策略，因此彻底阐明其调控网络至关重要。
含有pyrin结构域的NOD样受体家族3（NLRP3）炎症小体是先天免疫系统中的一个关键组成部分，能够感知细胞应激和损伤[5], [6]。激活后，它通过caspase-1介导的焦亡反应以及促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）的成熟来放大器官I/R损伤中的炎症级联反应[4], [7], [8], [9]。因此，识别控制NLRP3炎症小体激活的上游调节因子对于开发新型干预措施至关重要。
干扰素基因刺激因子（STING）通路能够检测胞质DNA，是无菌性炎症的主要介导因子。尽管最近在急性肺损伤中的研究发现了多种调控途径，包括U-STAT1/BST2轴[10]、内皮转录组改变[11]以及STEAP1依赖的铁死亡[12]，但肺I/R损伤的本质特征是由无细胞DNA alarmins引发的无菌性炎症，这突显了STING作为关键的上游调节因子。已知STING激活可通过核因子κB（NF-κB）通路促进NLRP3和促IL-1β的转录[13]。这一点提供了早期的信号。然而，新的证据表明STING还可以通过超越经典NF-κB调控途径的机制来调节NLRP3，包括对其转录的表观遗传修饰。Xiao等人在肝纤维化研究中指出，STING利用IRF3和组蛋白甲基转移酶来通过表观遗传途径激活NLRP3的转录[14]。这在NF-κB之外增加了另一层调控机制。STING与NLRP3之间的相互作用显得相当复杂，目前尚不清楚肺I/R损伤中是否存在类似的直接机制。
本研究旨在探讨STING-NLRP3通路在肺I/R损伤中的作用和机制。我们采用了肺I/R的小鼠模型和缺氧/复氧（H/R）的细胞模型来测试这一分子机制。利用药物抑制剂H151和基因敲除技术，我们评估了STING对NLRP3激活的影响，并进一步研究了其潜在的分子机制，特别关注蛋白质泛素化在调节NLRP3稳定性和功能中的作用。
章节片段
小鼠与伦理审批
所有涉及动物的实验程序均遵循《实验动物护理和使用指南》进行，并获得了国家心血管疾病中心华中分院机构动物护理和使用委员会的批准（批准编号：FZX-IACUC-2025015）。实验所用成年雄性C57BL/6小鼠（8周龄，20±2克）来自江苏华创新诺医药科技有限公司（南京）。同时使用了成年雄性NLRP3敲除（NLRP3?/?）小鼠
抑制STING通路可减弱I/R引起的NLRP3炎症小体激活和肺损伤
I/R损伤是一个重大的临床挑战，cGAS-STING信号通路被认为是无菌性炎症的关键介导因子[19]。为了探究STING在肺I/R损伤中的作用，我们建立了肺I/R的小鼠模型，并施用了特定的STING抑制剂H151。如图1A所示，通过HE染色进行组织学评估后发现，I/R模型（M）小鼠的肺组织表现出明显的病理变化，包括肺泡壁增厚
讨论
肺I/R损伤是急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的重要原因，涉及复杂的炎症反应和细胞死亡过程。本研究旨在探讨STING-NLRP3信号通路在肺I/R损伤中的作用和调控机制。结果表明，STING-NLRP3通路在肺I/R损伤的发病机制中起关键作用，而蛋白质泛素化则是一种重要的翻译后调控机制
作者贡献
Tian Xia和Li Wei参与了概念构思、资金获取，并参与了初稿的撰写和修订。Mingliang Wang和Dong Yang负责方法设计及总体监督，同时也参与了初稿的撰写以及手稿的审稿和编辑。Chen Wang和Yiming Zhang负责正式分析和数据整理。Jinchao Bi和Wenping Zhang负责数据处理和可视化。
CRediT作者贡献声明
Tian Xia：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，资金获取，概念构思。Mingliang Wang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，监督，方法设计。Dong Yang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 初稿，监督，方法设计。Chen Wang：正式分析，数据整理。Yiming Zhang：正式分析，数据整理。Jinchao Bi：数据可视化。Wenping Zhang：数据可视化。Wenjian Yao：结果验证。Xiangbo Jia：结果验证。Li Wei：
伦理审批
所有动物实验均获得国家心血管疾病中心华中分院机构动物护理和使用委员会（IACUC）的批准（批准编号：FZX-IACUC-2025015），并按照美国国立卫生研究院的《实验动物护理和使用指南》进行。
资金支持
本项目得到了中原科技创新领军人才（项目编号：224200510023）、河南省体外肺灌注工程研究中心、河南省终末期肺病工程研究中心和河南省肺结节工程研究中心的支持。
利益冲突声明
作者声明他们不存在任何可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。
致谢
我想对所有在我撰写这篇论文期间给予帮助的人表示感谢。特别感谢Tian Xia、Mingliang Wang、Dong Yang、Chen Wang、Yiming Zhang、Jinchao Bi、Wenping Zhang和Wenjian Yao对研究工作的贡献。
