2020–2024年亚太与拉丁美洲医疗中心临床使用前5年监测：Aztreonam-avibactam对Enterobacterales及碳青霉烯耐药株的体外活性与碳青霉烯酶分布

《International Journal of Antimicrobial Agents》：Aztreonam-avibactam activity against Enterobacterales from Asia Pacific and Latin American medical centres: Summary of 5 years of surveillance prior to clinical use (2020–2024)

　　

在Aztreonam-avibactam获批前的5年期间，研究人员检测了来自亚洲和拉丁美洲的12,039株Enterobacterales（肠杆菌目）对Aztreonam-avibactam的敏感性。Aztreonam-avibactam对99.9%的Enterobacterales和97.3%的碳青霉烯耐药肠杆菌目（CRE，carbapenem-resistant Enterobacterales）具有活性。Ceftazidime-avibactam、meropenem-vaborbactam和imipenem-relebactam对CRE分离株显示出有限活性。金属β-内酰胺酶（MBL，metallo-β-lactamase）在亚洲占优势，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC，Klebsiella pneumoniae carbapenemase）在拉丁美洲占优势，但国家间变异很大。

研究背景：Enterobacterales（肠杆菌目）对第三代头孢菌素和碳青霉烯类耐药构成严重治疗挑战，主要与质粒编码耐药基因传播有关；第三代头孢菌素耐药主要由超广谱β-内酰胺酶（ESBL，extended-spectrum β-lactamase）介导，碳青霉烯耐药主要由碳青霉烯酶介导。肠杆菌目是医院相关感染（HAI，hospital-associated infection）的重要原因，可导致肺炎、脓毒症等严重感染。碳青霉烯类广泛用于ESBL产生株和多重耐药（MDR，multidrug-resistant）肠杆菌目感染，但其广泛使用促成CRE出现和传播；CRE常对多类抗菌药物共耐药，治疗困难且发病率和死亡率较高。东南亚和拉丁美洲（LATAM，Latin America）MDR肠杆菌目感染似乎高于美国和西欧，但缺乏标准化综合数据，难以精确量化频率及相关疾病负担。已批准的β-内酰胺酶抑制剂复方（BLICs，β-lactamase inhibitor combinations）等新药虽为MDR治疗带来进展，但在东南亚和LATAM低收入国家可能不可及；且这些地区部分国家MBL产生株流行，使CRE对这些药物耐药率较高。Aztreonam-avibactam于2024年欧盟、2025年美国获批；该药结合aztreonam对MBL水解的稳定性和avibactam对丝氨酸β-内酰胺酶（包括ESBL、染色体去阻遏AmpC和KPC）的保护。开展本研究旨在评估Aztreonam-avibactam及治疗MDR肠杆菌目感染常用药物（包括新近批准BLICs和cefiderocol）对亚太（APAC，Asia-Pacific）和LATAM医疗中心当代肠杆菌目大样本的活性；研究结束时Aztreonam-avibactam尚未在参与国家获批临床使用。

主要关键技术方法：依托SENTRY Antimicrobial Surveillance Program，收集2020–2024年APAC 8国17中心7,369株和LATAM 6国10中心4,670株Enterobacterales，共12,039株。采用肉汤微量稀释法按CLSI（临床和实验室标准协会）行药敏，Aztreonam-avibactam按US FDA（美国食品药品监督管理局）折点；CRE为imipenem和/或meropenem MIC≥4 mg/L，DTR（difficult-to-treat，难治疗）为CRE对levofloxacin及gentamicin、amikacin按CLSI不敏感。对768株CRE行全基因组测序和in silico β-内酰胺酶筛查，对12株非敏感株分析遗传机制；qPCR（定量PCR）检测acrA、ompC/ompK36、ompF/ompK35表达。cefiderocol在铁缺乏培养基中仅测试CRE、DTR及非敏感株。

研究结果：
Enterobacterales总体敏感性：通过肉汤微量稀释法，Aztreonam-avibactam对APAC和LATAM 99.9%的Enterobacterales有活性，APAC MIC_50/90 ≤0.03/0.12 mg/L，LATAM ≤0.03/0.25 mg/L；两地区≥90.0%敏感的比较药物仅ceftazidime-avibactam、meropenem-vaborbactam、imipenem-relebactam和tigecycline（US FDA标准）。LATAM比较药物敏感率一般低于APAC。
CRE：Aztreonam-avibactam对CRE的APAC MIC_50/90为0.25/2 mg/L、敏感率97.3%，LATAM为0.25/0.5 mg/L、99.4%；cefiderocol对两地区91.2%的CRE有活性；ceftazidime-avibactam、meropenem-vaborbactam、imipenem-relebactam对APAC CRE敏感率27.3%–38.8%、LATAM 53.5%–64.8%。
DTR：LATAM全部DTR（195株）和APAC 96.4%（56株）对Aztreonam-avibactam敏感；cefiderocol对DTR 89.4%–89.9%有活性；其他BLICs对DTR活性有限（APAC 16.4%–30.4%，LATAM 52.9%–60.0%）。
CRE频率及国家/碳青霉烯酶分布：CRE在LATAM 10.0%高于APAC 4.1%，国家间差异大。APAC中澳大利亚、日本、新西兰<1%，马来西亚9.5%、泰国9.9%、菲律宾11.4%、台湾16.5%；LATAM哥伦比亚5.8%、智利5.9%最低，阿根廷14.3%、巴西16.9%最高。APAC以MBL为主（60.5% CRE），NDM占MBL 86.7%、IMP 9.9%、VIM 3.9%；KPC仅16.7%，主要见于韩国56.3%。LATAM以KPC为主（61.8%），MBL 39.5%，OXA-48-like 0.9%；巴西KPC 88.9%、哥伦比亚78.1%、阿根廷62.2%，墨西哥MBL 92.0%、巴拿马70.0%。
按碳青霉烯酶类型分层：通过基因组筛查和药敏，Aztreonam-avibactam对产碳青霉烯酶CRE APAC 95.9%–100.0%、LATAM 98.9%–99.6%有活性，对非产碳青霉烯酶CRE两地区100.0%；对MBL产生株APAC 96.7%、LATAM 98.9%有活性，cefiderocol对MBL产生株分别为88.4%和85.9%；其他BLICs对MBL产生株活性有限。
Aztreonam-avibactam非敏感分离株：仅12株（0.1%）MIC>4 mg/L，8株E. coli、3株K. pneumoniae、1株K. oxytoca；来自台湾5、澳大利亚2、菲律宾2、巴西1、智利1、巴拿马1。8株E. coli均有PBP3（penicillin-binding protein 3，青霉素结合蛋白3）第333位氨基酸后YRIK或YRIN插入，6株携带CMY、7株携带NDM；K. pneumoniae携带KPC-2或KPC-14并伴VEB-31或SHV-12，OmpK36广泛改变、OmpK35严重破坏；K. oxytoca携带NDM-7和KPC-21。

讨论部分总结：讨论强调耐药监测对指导合理用药和减少选择压力重要；美国和欧洲监测多，亚洲和LATAM系统数据稀缺。本研究提供APAC/LATAM选定国家肠杆菌目耐药概览和碳青霉烯耐药主要机制，并为Aztreonam-avibactam临床使用后耐药监测建立基准。结果与ATLAS等一致；Aztreonam-avibactam对肠杆菌目几乎完全活性，对CRE包括MBL产生株保持强活性；其他新BLICs活性随国家碳青霉烯酶类型分布差异大。研究仅12株非敏感，其中仅1株对meropenem敏感；与欧洲既往非敏感株不同，本研究91.7%（11/12）携带NDM和/或KPC。E. coli占总体46.0%和非敏感株66.7%；非敏感E. coli多来自UTI（7/8）和BSI（1/8），机制涉及PBP3插入合并CMY和/或CTX-M及高频率NDM。Klebsiella非敏感株少见，机制涉及OmpK35/OmpK36改变、KPC变异（KPC-14、KPC-21）及VEB-31/SHV-12等，需进一步研究。局限性：每地区国家和每国中心数量有限，各国分离株数随中心数变化，结果不能外推整个APAC或LATAM；目标不是全面分析，而是识别新型BLICs主要耐药机制并提供Aztreonam-avibactam活性基准。
研究结论翻译：总之，这些监测结果为监测Aztreonam-avibactam在APAC和LATAM的体外活性提供基线。研究结果还强调大型监测项目在追踪新近批准抗菌药物耐药机制出现方面的价值，尤其是耐药标志物可能与高风险克隆相关时。对耐药亚群的分子特征分析对于更好理解这些微生物的流行病学和耐药标志传播是必要的。
作者：Helio S. Sader|Rodrigo E. Mendes|John H. Kimbrough|Krisztina M. Papp-Wallace|Mariana Castanheira