《International Immunopharmacology》：Polymeric immunoglobulin receptor in liver diseases: a double-edged sword with therapeutic potential at the gut–liver axis
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•pIgR 调节肠道-肝脏的免疫通信和黏膜稳态。•pIgR 在肝脏疾病中具有疾病特异性的作用。•pIgR 的失调可能促进自身免疫损伤和肝细胞癌的发生。•pIgR 作为生物标志物和治疗靶点展现出了潜力。引言肠道和肝脏通过肠道-肝脏轴保持紧密的双向通信，该轴包括门静脉、胆道系统和全身
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pIgR 调节肠道-肝脏的免疫通信和黏膜稳态。
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pIgR 在肝脏疾病中具有疾病特异性的作用。
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pIgR 的失调可能促进自身免疫损伤和肝细胞癌的发生。
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pIgR 作为生物标志物和治疗靶点展现出了潜力。
引言
肠道和肝脏通过肠道-肝脏轴保持紧密的双向通信，该轴包括门静脉、胆道系统和全身循环。肠道微生物群及其代谢产物通过门静脉到达肝脏，调节肝脏的代谢和免疫反应。相反，胆汁酸、抗菌肽和免疫球蛋白 A（IgA）通过胆道系统到达肠腔，影响微生物组成和黏膜屏障功能[1]。这一轴的功能障碍越来越多地被认为是一些肝脏疾病的重要原因。
在肠道中存在的多层防御系统中，聚合物免疫球蛋白受体（pIgR）在上皮细胞的基底外侧表面结合聚合物 IgA（pIgA），并通过跨细胞转运将其运输；随后的蛋白水解释放分泌型 IgA（sIgA），后者介导免疫排斥并有助于维持微生物稳态[2][3][4]。这一运输途径的分子细节在 2.1 节中有描述，并在图 1 中进行了说明。然而，pIgR 在肝脏疾病中的作用尚未完全明了，部分原因在于其功能在不同病理状态下有所不同。
pIgR 表达在肠上皮细胞和胆管细胞中，在那里它有助于将分泌型抗体输送到黏膜表面[5]，其在其他上皮组织中的运输功能也有文献记录[6]。上皮细胞中 pIgR 的缺失会增加小鼠的黏膜通透性[7]，而在实验模型中恢复肝脏中的 pIgR 可以限制细菌的转移和乙醇引起的肝脏损伤[8]。尽管有这些证据，但 pIgR 活性在各种肝脏疾病中的细胞类型特异性调控及其后果仍不清楚。
pIgR 是否始终能保护肝脏免受损伤，或者其效果是否取决于表达该受体的细胞、抗体负载以及局部炎症环境，还需要进一步澄清。在这篇综述中，我们批判性地评估了 pIgR 在肠道-肝脏界面上的生物学特性，探讨了其在不同疾病中的特定功能，并评估了其作为基于上下文影响的生物标志物和治疗靶点的转化潜力。pIgR 功能的双重性——在某些情况下具有保护作用，在其他情况下可能具有致病性——可能为基于具体情境的药物治疗提供了机会。
部分内容
分子结构、运输功能和组织特异性表达
pIgR 是一种 I 型跨膜糖蛋白，由一个细胞外配体结合区域、一个跨膜结构域和一个短胞质尾段组成。细胞外部分包含五个类似免疫球蛋白的结构域，能够结合聚合物免疫球蛋白的 Fc 区域[9]。pIgR 还参与黏膜表面先天免疫和适应性免疫之间的功能衔接[10]。
在内质网和高尔基体中合成和加工后，pIgR 被运输到
肝脏疾病中 pIgR 的功能异质性
pIgR 在不同肝脏疾病中的功能存在显著差异，其效果从保护作用到潜在的致病作用不等，这取决于病理环境。
pIgR 在不同肝脏疾病中的功能后果各异，从屏障保护到致病性抗体的转运或肿瘤促进都有可能。这种异质性可能反映了细胞环境、抗体负载和局部炎症的影响。表 1 总结了主要的实验模型。
pIgR 的临床应用：生物标志物和治疗意义
pIgR 既具有作为无创生物标志物的潜力，也具有作为治疗靶点的潜力。
尚未解决的问题和机制假设
尽管取得了最新进展，但仍有一些重要问题尚未解答。是什么决定了 pIgR 是运输保护性的 IgA 还是潜在致病性的自身抗体？循环中的 EV-pIgR 是来源于肠道还是肝脏，其功能是否因来源不同而有所差异？我们如何选择性地增强肠道中的 pIgR 表达，同时抑制胆管细胞和肿瘤细胞中的 pIgR 表达？pIgR 是直接调节调节性 T 细胞和髓系来源的抑制细胞，还是这些效应是通过 sIgA 间接实现的？
CRediT 作者贡献声明
Lihuang Su：撰写——初稿。Siyong Zhang：可视化。Tongtong Pan：撰写——审阅与编辑、监督、概念构思、资金获取。
资助
本研究得到了 浙江省自然科学基金（资助编号：LQN25H030011）的支持。资助方未参与研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或本手稿的撰写。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Tongtong Pan 是本综述中提到的关于实验性自身免疫性肝炎中 pIgR 的主要研究的作者[23,49]。为此信息公开透明。
Lihuang Su|Siyong Zhang|Tongtong Pan
