碳青霉烯类耐药肠杆菌目菌血症的适宜治疗与生存：一项关于流行病学和危险因素的多中心队列研究

《International Journal of Antimicrobial Agents》：Appropriate therapy and survival in carbapenem-resistant Enterobacterales bacteraemia: A multicentre cohort study on epidemiology and risk factors

　　## 摘要- CRE菌血症在所有CRE阳性病例中占12.4%，这一比例随时间推移而上升。- 30天死亡率为34.1%；qSOFA评分和感染性休克是独立预测因子。- 碳青霉烯酶产生和联合治疗并不能独立预测死亡。- 接受明确含多黏菌素联合治疗方案的患者观察到死亡率获益。- 阿米卡星和多黏菌素对产生KPC型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌仍保持高度活性。## 引言碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）被定义为对至少一种碳青霉烯类药物（包括厄他培南、美罗培南或亚胺培南）具有耐药性的肠杆菌目细菌。过去十年间，CRE感染的全球发病率大幅上升，由于治疗选择有限且死亡率高，已构成重大的公共卫生威胁[1]。CRE感染与住院时间延长、医疗费用增加相关，且在某些队列中死亡率超过30%–50%[2,3]。2017年，世界卫生组织将CRE列为需要紧急研发新型抗生素的"关键优先"病原体[4]。碳青霉烯耐药通过多种机制产生。最常见的是碳青霉烯酶产生，导致产生碳青霉烯酶的肠杆菌目细菌（CPE）的出现，赋予其对碳青霉烯类以及常对多种β-内酰胺类抗生素的耐药性[5]。非碳青霉烯酶机制——如外膜孔蛋白缺失联合广谱β-内酰胺酶或AmpC酶产生、青霉素结合蛋白改变以及外排泵上调——也可能导致耐药[6]。鉴于碳青霉烯酶类型和耐药机制存在地理差异[7]，准确评估疾病负担、识别危险因素并评价CRE血流感染（BSI）的治疗策略，对于在特定国家流行病学背景下制定感染控制策略和国家抗菌药物管理政策至关重要。在韩国，自2017年6月起，CRE已被指定为国家法律框架下的法定报告传染病。年度CRE报告数据持续显示报告病例呈稳定上升趋势，监测数据显示KPC型碳青霉烯酶约占所有CPE分离株的76.6%[8]，为了解韩国CRE的主要耐药机制和不断变化的流行病学模式提供了宝贵信息。然而，尽管国家监测系统能够区分CRE血流感染与定植，但并未系统收集详细的患者层面人口学特征或临床结局数据。近期指南推荐新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂（BL/BLI）复方制剂——如头孢他啶-阿维巴坦或美罗培南-法硼巴坦——作为对敏感CRE感染的首选一线治疗方案[9,10]。然而，这些药物在某些地区的可及性有限。在韩国，头孢他啶-阿维巴坦直到2022年12月才获批——即本研究菌血症队列关闭后仅3个月——且直到2024年2月才纳入国家医疗保险报销范围；研究期间无新型BL/BLI上市，治疗依赖传统方案。在新型BL/BLI不可用或不适用时，采用成熟药物的联合方案——尤其是多黏菌素为基础的疗法——可能是可行的替代策略[9,11,12]。尽管CRE感染负担不断加重，但亚洲国家中全面评估CRE菌血症危险因素及治疗策略比较疗效的研究仍然有限。因此，本研究描述了新型BL/BLI引入前的13家韩国医院在相关时期内的实践与结局。其目的并非比较传统方案与新型药物，而是确定在无新型药物可用时，哪些传统方案表现最佳。具体而言，我们旨在：(1) 描述CRE感染患者的流行病学和微生物学特征；(2) 在调整疾病严重程度及其他混杂因素后，识别与临床不良结局独立相关的因素；(3) 评估适当联合治疗对CRE菌血症患者30天死亡率的影响。## 章节片段### 研究设计与人群本研究是一项回顾性多中心队列研究，旨在全面评估CRE的临床特征。研究人群涵盖2017年6月1日至2022年9月30日期间，在韩国13家教学医院中所有至少有一份CRE阳性标本的任何临床部位隔离病例——明确包括通过主动监测直肠筛查发现的无症状携带者，以及真正临床感染者。### 临床流程、年度趋势及队列特征2017年6月至2022年9月，13家参与医院共初步筛查8687株CRE分离株（图1）。排除主动监测直肠拭子（n=2698）和临床非血液标本（n=4915）后，共识别1074株CRE血液分离株用于进一步临床评估。CRE阳性标本的详细分布见附表S1。在这些分离株中，粪便或直肠拭子筛查最为常见。### 讨论本项在韩国13家医院开展的多中心回顾性队列研究中，我们描述了CRE感染的流行病学和微生物学特征，并评估了CRE菌血症患者的临床结局及30天死亡率的决定因素。我们的研究结果凸显了CRE菌血症所伴随的显著疾病负担。30天死亡率高达34.1%，而最终临床治愈率仅为42.0%。此外……