《International Immunopharmacology》：Advancing early detection of Alzheimer's disease: from established biomarkers to future innovations
编辑推荐：
•阿尔茨海默病（AD）的病理变化比临床症状早出现15-20年，无创且经济高效的生物标志物对于早期干预和减轻全球疾病负担至关重要。•概述了PET/MRI、脑脊液、血液、细胞外囊泡、视网膜及免疫相关AD生物标志物的定量诊断AUC值、病理相关性和局限性。•血液生物标志物以其最小创伤
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阿尔茨海默病（AD）的病理变化比临床症状早出现15-20年，无创且经济高效的生物标志物对于早期干预和减轻全球疾病负担至关重要。
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概述了PET/MRI、脑脊液、血液、细胞外囊泡、视网膜及免疫相关AD生物标志物的定量诊断AUC值、病理相关性和局限性。
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血液生物标志物以其最小创伤性和易及性脱颖而出，其发展得益于SiMoA等超灵敏技术的推动。
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AI多模态融合和可穿戴设备衍生的数字生物标志物提高了AD早期诊断准确性和病程追踪能力。
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针对特异性及标准化挑战，多维度生物标志物整合推动了AD精准医学的发展。
引言
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的、进行性发展的且不可逆的神经退行性疾病，以痴呆及精神症状恶化为主要特征。AD的核心病理标志包括淀粉样蛋白-β（Aβ）、tau缠结（T）以及进行性神经退行性变（N），共同构成了AD诊断的ATN框架。Aβ聚集触发一系列级联反应，促进tau过度磷酸化、聚集及神经原纤维缠结（NFTs）的形成，从而加速神经退行性变和认知功能下降。AD中Aβ与tau病理之间的相互关系如图1所示。根据2020年的全球报告，AD的经济负担（包括医疗治疗和患者护理）约为3050亿美元，预计到2050年将增加至超过1万亿美元[1]。值得注意的是，AD病理变化的发展比临床症状出现早15-20年；而AD的诊断通常在症状出现后平均延迟2.8年，导致大多数患者在疾病晚期才获得诊断[2]。流行病学研究进一步表明，AD发病延迟一年可减少全球疾病负担900万人[3]。因此，迫切需要开发早期、无创且经济高效的生物标志物，以便在轻度认知障碍（MCI）阶段甚至无症状的前临床阶段检测AD病理[4]。
然而，早期主观认知下降（SCD）和MCI由于患者的症状轻微且缺乏特异性，往往被忽视，使得早期诊断困难[5]。新型疾病修饰疗法（DMT）的出现（包括Aducanumab和Lecanemab）进一步提高了早期干预的重要性，因为这类疗法在早期给药时效果最佳[6]。已验证的早期诊断生物标志物包括Aβ和tau PET、脑脊液Aβ42/Aβ40比值、脑脊液Aβ42浓度、总tau（t-tau）以及丝氨酸181位点磷酸化tau（p-tau181）。然而，高昂的费用、有限的临床可及性和侵入性限制了它们作为AD一线诊断工具的使用[7]、[8]、[9]。相比之下，血液生物标志物具有优越的可及性，成本和时间效益更高，创伤极小，且可进行系列检测，为AD的诊断和监测提供了新的可能性[10]、[11]。体内生物标志物的开发已将AD的诊断从疾病晚期的痴呆阶段前移至前临床和早期病理检测阶段[12]。
然而，现有的生物标志物不能单独作为AD的诊断标准[13]。AD诊断标准和生物标志物的演变（1984-2024）总结于图2。本文综述全面阐述了各类AD生物标志物的最新研究进展及固有局限性，突出了其临床转化价值，并展望了未来研究的潜在方向。
AD的诊断不依赖于单一检测，而是需要多方面的、跨学科的策略，包括病史评估、认知测试、淀粉样蛋白PET和脑脊液检测Aβ或tau水平等[14]。影像生物标志物在AD诊断中发挥着非常重要的作用。PET成像有助于临床医生识别早期AD，并作为将其与其他神经退行性疾病区分开来的有价值工具。多模态AD生物标志物的完整分类、优势及局限性在表1中进行了系统总结。
章节摘要
FDG-PET
FDG-PET是唯一经过验证、被广泛接受用于评估神经元功能和脑区代谢的模式[43]。利用葡萄糖代谢示踪技术，该方法量化特定脑区放射标记葡萄糖的摄取情况，该参数与神经元活性直接相关。因此，它被用作痴呆患者诊断工作的一部分，对于长期监测AD治疗效果尤为有价值。
星形胶质细胞生物标志物
非AD特异性的血浆生物标志物，如神经丝轻链蛋白（NFL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），可以区分认知受损患者与认知正常个体，但对AD诊断的特异性较差。血浆NFL浓度与特定脑区的灰质和白质体积显著负相关，表明生物标志物水平较高对应于局部脑容量减少[34]。血浆NFL水平从早期MCI到AD呈线性增加，呈现正相关
结论
AD的发病相对隐匿，早期诊断传统上依赖于临床表现和认知量表。由于主观和客观方面的局限性，一些中重度AD患者在确诊时往往已错过了最佳治疗时机[122]。2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）推荐NIA-AA提出的ATN框架作为辅助诊断标准，这代表了标准化方面的一项重大突破。
CRediT作者贡献声明
Le Qu：撰写——初稿，概念化。Yan Wang：撰写——初稿，形式化分析。Lina Ren：验证，监督，数据整理。Chi Zhang：方法论，调查研究。Zihui Guo：调查研究，形式化分析。Le Zhang：撰写——审阅与编辑，验证，监督，资源获取。Xiaoyan Pang：撰写——审阅与编辑，可视化，监督。Sha Sha：撰写——审阅与编辑，可视化，概念化。
伦理审批
本文稿为综述文章，不涉及需要相关机构审查委员会或伦理委员会批准的研究方案。
资金支持
本研究得到了辽宁省自然科学基金（编号：2024-MS-048）的资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Le Qu|Yan Wang|Lina Ren|Chi Zhang|Zihui Guo|Le Zhang|Xiaoyan Pang|Sha Sha
