抗MDA5阳性皮肌炎相关间质性肺病中的TREM2阳性肺巨噬细胞及血清可溶性TREM2

《International Immunopharmacology》：TREM2+ lung macrophages and serum soluble TREM2 in anti-MDA5-positive dermatomyositis-associated interstitial lung disease

　　

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  在单个抗MDA5皮肌炎相关间质性肺病（ILD）肺组织样本中，肺巨噬细胞的TREM2表达上调。
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  TREM2阳性巨噬细胞表现出干扰素/M2偏向性及促纤维化转录程序。
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  血清可溶性TREM2（sTREM2）水平反映ILD严重程度，并随临床病程动态变化。

引言

抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）阳性皮肌炎（DM）是一种由干扰素驱动的自身免疫亚型，以特征性皮肤表现和较高的间质性肺病（ILD）风险为特点，其中包括快速进展性ILD（RP-ILD），后者早期死亡率较高[1]。早期风险分层和动态监测至关重要，但常规临床实践中可用的工具仍然有限。多项血液生物标志物——包括铁蛋白、淋巴细胞计数和Krebs von den Lungen-6（KL-6）——已显示出预后或监测价值，但它们无法全面反映肺受累的异质性，也不能可靠地追踪个体患者的治疗反应[2]、[3]、[4]、[5]。

髓系细胞表达触发受体2（TREM2）是一种主要由巨噬细胞和其他髓系细胞表达的免疫受体，参与调节吞噬作用、脂质代谢和炎症信号传导[6]。单细胞图谱和肺纤维化实验模型揭示了TREM2高表达巨噬细胞程序在纤维化病灶中富集，并与促纤维化介质的产生相关联[7]、[8]、[9]。细胞表面TREM2可被金属蛋白酶——主要是ADAM17——切割，释放可溶性TREM2（sTREM2）至胞外空间和循环中[10]。循环sTREM2已被探索作为免疫介导和纤维化疾病的生物标志物，包括神经精神性系统性红斑狼疮和代谢性肝病[11]、[12]。

本研究结合肺组织单细胞RNA测序分析、博来霉素（BLM）诱导的肺纤维化实验模型及临床队列，旨在：（i）表征抗MDA5 DM-ILD中表达TREM2的肺巨噬细胞，（ii）定量检测抗MDA5阳性DM及健康对照者的血清sTREM2水平，以及（iii）评估sTREM2是否与ILD严重程度及12个月内临床状态的变化相关。

章节摘要

小鼠

8周龄雄性C57BL/6J小鼠购自SJA实验室（中国湖南），随机分为实验组（n = 4）和对照组（n = 4）。经过一周适应期后，实验组通过气管喷雾针进行气管内滴注博来霉素（BLM，2 mg/kg，MCE，HY-17565A），对照组给予等量生理盐水。7天后，收集小鼠肺组织进行苏木精-伊红（H&E）染色。所有涉及动物的操作均经

探索性单细胞分析提示抗MDA5阳性DM-ILD中巨噬细胞TREM2表达增加

鉴于单核细胞-巨噬细胞动态变化在抗MDA5相关ILD中的核心作用[18]以及TREM2在实验性肺纤维化中新兴的促纤维化功能[7]，我们对公开可用的肺组织单细胞RNA测序数据进行了探索性分析，该数据包含1例抗MDA5阳性DM-ILD患者和9例来自独立数据集的健康供体肺组织。整合分析后，我们鉴定出19个主要细胞群（图1A）。TREM2的表达主要局限于巨噬细胞，与经典巨噬细胞

讨论

本研究结合了公开肺组织单细胞RNA测序数据的探索性描述分析、博来霉素（BLM）诱导的小鼠肺纤维化模型以及回顾性临床队列，评估了TREM2生物学特征和循环可溶性TREM2（sTREM2）在抗MDA5阳性DM相关ILD中的意义。我们发现TREM2在肺巨噬细胞中富集，且与正常肺组织相比，抗MDA5阳性DM-ILD肺组织样本中的巨噬细胞TREM2表达上调。在BLM诱导的小鼠模型中，TREM2阳性巨噬细胞

CRediT作者贡献声明

孟启明：撰写——原稿，可视化，验证，方法论，形式化分析，数据整理。姜新雨：数据整理。李哲：形式化分析，数据整理。孟萌：方法论，形式化分析，数据整理。罗辉：资金获取，概念构思。朱鸿林：撰写——审阅与编辑，概念构思。刘杨腾宇：撰写——审阅与编辑，指导，资源，方法论，资金获取，概念构思。

伦理声明

本研究涉及人类参与者，并获得了中南大学湘雅医院伦理委员会的批准。伦理批准编号：201212074。参与者在参与研究前均已签署知情同意书。

资金来源

本研究获得国家自然科学基金资助（82302052、82471842）。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

作者感谢中南大学湘雅医院风湿免疫科提供的临床和技术支持。

孟启明|姜新雨|李哲|孟萌|罗辉|朱鸿林|刘杨腾宇