基于临床、生物标志物、影像与修饰因子的CBI-M框架在创伤性脑损伤特征化中的应用：来自CENTER-TBI与TRACK-TBI前瞻性队列研究的性能评估

《PLOS MEDICINE》：The CBI-M framework for characterization of traumatic brain injury: Evaluation of performance using data from the CENTER-TBI and TRACK-TBI prospective cohort studies

　　

摘要 背景 近期提出的CBI-M框架整合了临床（Clinical）、生物标志物（Biomarker）、影像（Imaging）与修饰因子（Modifier）四大支柱，旨在对急性创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）患者进行全面的特征化描述。这种细致的特征化反映了TBI的临床与生物学异质性，被认为对指导恰当的临床管理至关重要。目前尚不清楚CBI-M在诊断、临床诊疗路径及远期结局方面能够在多大程度上捕捉临床相关的异质性。在广泛推广至临床实践与研究之前，其诊断与预后性能需要得到验证。本研究旨在探索CBI-M及其各组成支柱在两个大型当代TBI队列中与诊断、临床诊疗路径及结局之间的关联。 方法与发现 研究人员分析了纳入欧洲CENTER-TBI（N=4,509）与美国TRACK-TBI（N=2,552）前瞻性观察性研究的急性TBI患者数据。研究人员评估了CBI-M框架、其支柱及支柱组成要素与关键临床终点的关联，包括：诊断（计算机断层扫描（computed tomography, CT）证实的创伤性颅内损伤）；诊疗路径（住院、重症监护病房（intensive care unit, ICU）入住、颅内压（intracranial pressure, ICP）监测及重大颅脑手术）；以及伤后6个月结局（死亡率、扩展格拉斯哥结局量表（Glasgow Outcome Scale-Extended, GOSE）及健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL））。判别性能以AUC计算，解释变异以Nagelkerke伪R2表示。预后性能与已建立的IMPACT-Lab及CRASH-CT预测模型在其各自目标人群中进行比较。对于诊断及诊疗路径终点，完整CBI-M模型达到了优异的判别能力（AUC CENTER-TBI：0.83至0.95；TRACK-TBI：0.88至0.98），并解释了较高比例的变异（伪R2 CENTER-TBI：0.41至0.72；TRACK-TBI：0.55至0.80）。各支柱的贡献因终点而异，其中生物标志物支柱对CT定义的异常贡献最大，而影像支柱对重大颅脑手术贡献最大。对于死亡率和不良结局（GOSE ≤ 4），同样观察到较强的性能：CENTER-TBI：AUC分别为0.89（95%置信区间（confidence intervals, CI）[0.88,0.90]）和0.92（95% CI [0.91,0.94]）；伪R2分别为0.53（95% CI [0.50,0.57]）和0.55（95% CI [0.51,0.59]）；TRACK-TBI：AUC分别为0.91（95% CI [0.89,0.93]）和0.95（95% CI [0.93,0.97]）；伪R2分别为0.57（95% CI [0.52,0.62]）和0.57（95% CI [0.50,0.64]），而HRQoL的性能则较为有限。与IMPACT-Lab及CRASH-CT模型在其各自目标人群中的比较显示，伪R2值提示完整CBI-M模型与6个月死亡率和不良结局的关联更强。方法学局限性包括仅分析高收入地区数据，限制了一般izability，所获取数据集中缺少修饰因子支柱的三个组成要素，以及部分分析中存在潜在反向因果风险。 结论 CBI-M为急性TBI提供了稳健的多模态特征化描述，与临床决策及结局高度吻合。进一步的前瞻性验证与优化是合理且必要的，以推动CBI-M框架在临床实践与研究中的实施。

创伤性脑损伤多模态特征化框架的实证评估：CBI-M框架的临床性能研究解读

一、研究背景与问题

创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）是所有常见神经系统疾病中发病率最高的疾病，构成重大的公共卫生负担。全球每年约有5000万至6000万人遭受TBI，估计对全球经济的年度成本约为4000亿美元。TBI是一种具有多种表型的异质性疾病，如今不仅被认定为急性事件，更被视为具有长期后果的慢性疾病。对患者进行细致的特征化描述对于指导恰当的护理、实现个体化管理以及改善TBI的诊断和结局预测至关重要。

传统的急性TBI临床严重程度分类方法基于格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分的单维度评估，将患者分为“轻度”（GCS 13–15）、“中度”（GCS 9–12）或“重度”（GCS 3–8）。尽管该方法被广泛使用，但仅捕捉了脑损伤严重程度的有限方面，未能反映潜在的生物学异质性。有TBI亲身经历的患者也反对被标记为轻度、中度或重度。

为此，2023年由美国国立卫生研究院国家神经疾病与卒中研究所（NIH-NINDS）发起了一项国际倡议，旨在开发一种更精确、多模态的TBI特征化与命名框架，适用于TBI严重程度连续谱。该倡议基于共识和专家意见，参考了大量文献检索，涉及来自14个国家的94位TBI专家以及有TBI亲身经历的患者小组，最终提出了新的多模态框架“CBI-M”，在GCS基础上构建了包含多个更细致特征的四大支柱：临床（Clinical, C）、生物标志物（Biomarker, B）、影像（Imaging, I）和修饰因子（Modifiers, M）。

尽管CBI-M框架在概念上具有吸引力，但其作为整合构念及通过各独立支柱的实证性能尚未在大型当代临床队列中得到评估。尤其不清楚的是，CBI-M在多大程度上能够捕捉与诊断、临床诊疗路径和远期结局相关的临床异质性。因此，本研究旨在提供关于CBI-M框架作为TBI患者精细化特征化工具的实证证据，量化完整CBI-M框架及其各独立支柱与两个大型当代队列中TBI诊断、诊疗路径和6个月结局等临床重要终点的关系。

二、研究设计与主要发现

研究人员分析了来自两个当代前瞻性纵向观察性多中心研究的数据。欧洲的CENTER-TBI核心研究（ClinicalTrials.gov NCT02210221）于2014年12月至2017年12月期间，从欧洲和以色列18个国家的65个创伤中心纳入患者；美国的TRACK-TBI研究（ClinicalTrials.gov NCT02119182）于2014年2月至2018年7月期间，从美国18个一级创伤中心纳入患者。两项研究均纳入伤后24小时内就诊、临床诊断为TBI、根据当地方案有CT扫描指征且无严重既往神经系统疾病的患者。CENTER-TBI共纳入4,509名参与者，TRACK-TBI共纳入2,552名参与者。

研究分析了涉及以下方面的临床终点：1）诊断：首次头部CT上是否存在急性创伤性颅内损伤；2）诊疗路径：住院、ICU入住、ICU患者中的ICP监测以及伤后72小时内重大颅脑手术（开颅术或去骨瓣减压术）；3）伤后6个月临床结局，包括死亡率、GOSE以及幸存者的HRQoL。GOSE评估与伤前水平相比的功能水平，范围从死亡（1）到良好恢复（8）。缺失的6个月GOSE评分基于伤后2周、3个月和12个月获得的GOSE轨迹，使用马尔可夫多状态模型进行插补。HRQoL采用脑损伤后生活质量总体量表（QoLIBRI-OS）评估，总分<52视为HRQoL受损。

主要分析在缺失支柱成分插补后进行，采用MICE包在R中进行多重插补。每个支柱的性能通过包含支柱内所有可用基本成分的多变量单支柱逻辑回归模型（允许连续预测因子的非线性）以及累积多变量逻辑回归模型进行检验。累积模型从临床支柱模型（C模型）开始，依次添加其他支柱：先添加生物标志物支柱（C+B模型），再添加影像支柱（C+B+I模型），最后是包含修饰因子支柱的完整CBI-M模型。模型性能以AUC和Nagelkerke伪R²评估，置信区间和乐观度通过1,000次自举样本得出。

三、主要研究结果

（一）研究人群与患者特征

与TRACK-TBI参与者相比，CENTER-TBI参与者年龄更大，临床特征更严重，颅内和颅外损伤频率更高。基于初始GCS，CENTER-TBI中68%为轻度、9%为中度、23%为重度；TRACK-TBI中80%为轻度、5%为中度、15%为重度。血液生物标志物在CENTER-TBI和TRACK-TBI中分别于伤后中位13.3小时和15.8小时采样。最常见的颅内病变为创伤性蛛网膜下腔出血。到6个月时，CENTER-TBI中25.5%和TRACK-TBI中15.3%的参与者出现不良结局（GOSE < 5），其中CENTER-TBI中12.4%和TRACK-TBI中5.9%的参与者死亡。

（二）支柱成分之间及与终点的相关性

临床、生物标志物和影像支柱内部及之间的成分相关性普遍较强，而修饰因子支柱内部的相关性从可忽略到中等不等。相关性模式在两项研究中一致。鉴于GCS总分与其成分之间的强相关性（范围0.80至0.96），后续多变量分析中使用了GCS总分。

（三）诊断和诊疗路径终点的性能

临床支柱单独在ICU入住方面显示出高判别力和较大的变异解释比例（CENTER-TBI：AUC 0.86，伪R²=0.57；TRACK-TBI：AUC 0.76，伪R²=0.40）。生物标志物支柱在CT证实的创伤性颅内损伤（CENTER-TBI：AUC 0.89，伪R²=0.57；TRACK-TBI：AUC 0.86，伪R²=0.50）和住院（CENTER-TBI：AUC 0.91，伪R²=0.53；TRACK-TBI：AUC 0.87，伪R²=0.45）方面表现强劲。影像支柱与72小时内重大颅脑手术密切相关（CENTER-TBI：AUC 0.93，伪R²=0.55；TRACK-TBI：AUC 0.98，伪R²=0.80）。修饰因子支柱对所有诊断和诊疗路径终点均显示较差至一般的判别力（AUC 0.60至0.77），解释变异有限。

在累积模型中，依次添加生物标志物、影像和修饰因子支柱逐步改善了性能。生物标志物支柱在临床支柱基础上为CT异常和住院增加了实质性增量价值。添加影像支柱对重大颅脑手术产生了最大增量收益。修饰因子支柱对诊断和诊疗路径终点提供的增量价值相对较小。完整CBI-M模型在所有诊断和诊疗路径终点中均表现出一致的高性能（CENTER-TBI：AUC 0.83至0.95，伪R² 0.41至0.72；TRACK-TBI：AUC 0.88至0.98，伪R² 0.55至0.80）。模型性能的估计乐观度较小。敏感性分析结果一致。

（四）结局终点的性能

完整CBI-M模型在常见结局终点上达到高预测性能，包括6个月死亡率、不良结局和不完全恢复（CENTER-TBI：AUC 0.81至0.92，伪R² 0.36至0.55；TRACK-TBI：AUC 0.72至0.95，伪R² 0.19至0.57），但对HRQoL受损的预测性能有限（CENTER-TBI：AUC 0.67，伪R²=0.10；TRACK-TBI：AUC 0.70，伪R²=0.15）。单支柱模型在6个月死亡率和不良结局方面也显示高性能，但对HRQoL受损和不完全恢复的预测性能较弱。尽管修饰因子支柱作为单支柱模型性能一般，但在完整CBI-M模型中其对6个月结局的独立贡献显著，尤其是对HRQoL受损的贡献最大（CENTER-TBI：偏伪R² 0.05；TRACK-TBI：偏伪R² 0.11）。在GCS 13–15亚组中，修饰因子支柱解释的不良结局和HRQoL受损变异多于任何其他支柱。

（五）与IMPACT和CRASH预后模型的比较

完整CBI-M模型在6个月死亡率和不良结局方面与结局的关联强于IMPACT-Lab和CRASH-CT模型在其各自目标人群中的表现。与IMPACT-Lab模型相比，CBI-M对死亡率的伪R²在CENTER-TBI中从0.36增加到0.57，在TRACK-TBI中从0.47增加到0.62；对不良结局的伪R²在CENTER-TBI中从0.29增加到0.49，在TRACK-TBI中从0.44增加到0.55。与CRASH-CT模型相比，CBI-M对6个月死亡率的伪R²在CENTER-TBI中从0.30增加到0.55，在TRACK-TBI中从0.50增加到0.60；对不良结局的伪R²在CENTER-TBI中从0.25增加到0.52，在TRACK-TBI中从0.54增加到0.61。在CENTER-TBI中，所有6个月结局的伪R²和AUC增加均具有统计学显著性。

四、讨论与结论

研究在两个大型当代国际队列中，跨越TBI严重程度全谱，发现了CBI-M框架与涵盖诊断、诊疗路径和6个月结局的临床重要终点之间的稳健关联。各支柱的相对贡献因终点而异，这与CBI-M作为多模态特征化框架的预期前提一致。生物标志物支柱与CT异常密切相关，而影像支柱与重大颅脑手术的关联最强。多个分析终点（如ICU入住、ICP监测和重大颅脑手术）在常规临床实践中主要由CBI-M框架内已有的变量驱动，特别是临床状态和影像发现。CBI-M支柱及其成分与结局终点的强关联进一步支持了该特征化方法的潜在临床相关性和信息丰富性。

研究指出，临床、生物标志物和影像支柱内部及之间观察到相对较强的相关性，而修饰因子支柱内部及其与终点的相关性较低。这一模式反映了框架包含了TBI复杂性的两个不同要素：损伤给患者带来了什么，以及患者给损伤带来了什么。患者相关变量与所选终点的成对相关性相对较弱，但患者相关因素可能通过修饰与损伤相关特征相关的风险来影响特定结局，而不一定具有较大的独立效应量。修饰因子支柱对恢复和结局具有主要相关性，其成分不一定需要在就诊时全部收集。

研究还讨论了生物标志物在临床实践中的应用现状。自2013年起，血液生物标志物S100B已被纳入斯堪的纳维亚急诊CT成像指南，而GFAP和UCH-L1的组合于2018年获得美国食品药品监督管理局批准，作为协助临床医生判断是否需要CT扫描的检测方法。随后该组合也被纳入法国、西班牙和欧洲共识指南。三种血液生物标志物水平之间的强相关性及生物标志物支柱模型内较小的独立贡献提示存在一定冗余，表明临床实践中这三种生物标志物中的任何一种可能就足够了。

研究也承认了CBI-M框架面临的批评。有学者指出血液生物标志物在临床实践中尚未广泛可用，且在意识恶化、低GCS或脑疝征象等情况下，紧急CT扫描应优先于生物标志物支柱。研究人员同意并强调支柱评估的顺序应根据临床状况（特别是临床支柱）来确定。另有学者关注到CBI-M框架与GCS相比的复杂性，认为支撑CBI-M框架开发的专家共识方法需要通过基于分析的获益证据来确认，易用性和可重复性应与数学性能评估一并考虑。

研究存在若干局限性。发现基于主要在欧美一级创伤中心治疗的队列，框架在其他环境中的性能可能不同。分析中纳入了CBI-M基本成分的86%（31/36），但缺少部分成分信息，包括影像支柱的“其他”和“慢性或偶发病变”，以及修饰因子支柱的“压力性环境”、“语言或沟通障碍”、“社会劣势或剥夺”和“无或部分健康保障”。“压力性环境”以“非意外原因”作为替代变量。修饰因子支柱三个基本成分信息的缺失及第四个成分使用代理变量，可能不完整地捕捉了修饰因子支柱的预期构念，可能削弱了其在本分析中观察到的贡献。此外，血液样本大多在CT扫描后获取，生物标志物在入组后数月才为研究目的进行分析，因此生物标志物值不能指导诊疗路径，所呈现的统计关联可能低估了其对临床决策的相关性。在外科治疗患者中可能存在反向因果，因为大多数患者（CENTER-TBI中330/414）的首次生物标志物样本在手术后获取。在55名手术前后均有样本的患者子集中，平均个体内变化不提示术后生物标志物升高，但手术干预对生物标志物升高的影响值得进一步专门研究。

结论方面，CBI-M框架及其支柱与TBI诊断、诊疗路径和6个月结局相关的临床重要终点密切相关。CENTER-TBI和TRACK-TBI研究结果的一致性支持了CBI-M框架作为跨损伤谱TBI多模态特征化方法的稳健性。当用于6个月结局的预后预测时，完整CBI-M模型与6个月死亡率和不良功能结局的关联强于IMPACT和CRASH模型。研究结果支持进一步优化和前瞻性验证CBI-M框架，作为向临床护理和研究环境实施迈进的下一步。