用于认知健康的食品级工程微生物：神经活性功能成分的定向发酵

《TRENDS IN FOOD SCIENCE & TECHNOLOGY》：Food-grade engineered microorganisms for cognitive health: Directed fermentation of neuroactive functional ingredients

　　•精准发酵技术能够实现神经活性食品成分的可重复合成。
•食品基质的优化设计提升了发酵产物的肠道稳定性和生物利用度。
•合成微生物可以生产GABA、短链脂肪酸和色氨酸衍生物，以作用于肠-脑通路。
•这一平台克服了传统发酵食品批次间的差异性。
•正在评估该技术的放大生产路径和监管要求，以推动其工业化应用。

**引言**
全球人口老龄化导致了与年龄相关的认知衰退和神经退行性疾病的增加，这成为日益严重的公共卫生和社会经济问题（Li, Jia等，2025；Wang等，2024）。临床和临床前研究一致发现，认知受损人群和老年人存在特定的肠道微生物群变化：微生物多样性降低、短链脂肪酸（SCFA）和色氨酸代谢产物生成减少、肠道屏障完整性受损以及慢性低度全身性炎症（Kang等，2024；Lan等，2026），这些变化通过微生物群-肠道-脑轴与认知功能障碍相互关联，并构成了可调控的饮食目标（Schneider等，2024）。
传统的针对肠道微生物群的饮食干预措施，包括天然发酵食品、原生益生菌和益生元，已被用于改善认知健康（Dahiya等，2022），观察性研究和小规模试验证明长期食用发酵食品可改善老年人的肠道微生物群结构和认知表现（Jeong等，2025；Porras-García等，2023）。然而，这些方法受到批次间差异、益生菌代谢输出不稳定以及缺乏精确剂量控制和技术针对性的限制（Jiang等，2026；Zhang等，2026），阻碍了将肠道-脑轴研究成果转化为实际功能性食品的发展。

**最近进展**
合成生物学和精准发酵技术的进步使得能够合理设计食品级微生物，从而可控地、可重复地生产特定的神经活性代谢产物（Ren等，2026；Siddharth A等，2026）。已有的概念验证菌株能够在动物模型中合成γ-氨基丁酸（GABA）、短链脂肪酸和色氨酸衍生物，并显示出初步的认知调节潜力（Chakravarty等，2025；Shiqing等，2025）。尽管如此，这一领域仍处于转化研究的早期阶段：发酵产物与核心认知结果的机制尚未完全阐明，来自完全工程化、定向发酵产品的直接临床证据也非常有限。

**挑战与伦理考量**
除了科学和技术挑战外，工程化微生物食品产品还引发了重要的安全和伦理问题。食品级工程微生物的安全评估包括菌株致病性、水平基因转移风险、非目标代谢产物的产生以及急性和慢性毒性等方面的考量，不同监管机构的法规要求各不相同（Di Pierro等，2026）；伦理方面则涉及标签透明度、消费者知情选择和公平获取等问题（Harrison等，2015）。

**定义核心术语**
在继续讨论之前，有必要明确几个关键术语：食品级工程微生物是指具有安全食用历史的微生物菌株，包括被普遍认为安全的物种（如乳酸菌、双歧杆菌、酿酒酵母）及其他被各地食品安全机构认可的微生物（Ali等，2026；Ullah等，2025；Wu等，2021）；基因工程并不自动保留亲本菌株的监管状态（Di Pierro等，2026）。定向发酵是一种生产模式，其中工程化菌株和精确控制的流程引导目标功能性因子的合成，与依赖自然微生物演替的传统发酵相比，能够获得可预测的代谢产物谱型（Adeyeye等，2026；Augustin等，2024；Obayomi等，2026）。微生物来源的神经活性代谢产物和生物活性物质是指通过微生物群-肠道-脑轴直接影响中枢神经系统的生物活性物质；“代谢产物”指GABA、短链脂肪酸和色氨酸衍生物等小分子，而“生物活性物质”则包括抗炎肽和生物活性蛋白等大分子（Dezfouli等，2024；Miri等，2023）。微生物群-肠道-脑轴是肠道微生物群与中枢神经系统之间的双向调控网络，通过肠道黏膜界面上的免疫、内分泌、迷走神经和微生物代谢信号进行调节（Blair等，2025；Savulescu-Fiedler等，2025；Yu等，2026）。

**综述内容**
普遍认为发酵食品有益于肠道健康，观察性证据表明长期食用发酵食品与认知功能状态有关（Harsa等，2025；Sampsell等，2025）。这种调节作用主要依赖于微生物将食物基质转化为通过多种肠道-脑通路激活神经化学系统的生物活性分子，作用于海马体（学习、记忆、神经发生）、前额叶皮层（执行功能）、边缘系统（情绪和压力）以及小胶质细胞和血脑屏障（神经炎症和中枢稳态）等与认知相关的脑区（Porras-García等，2023；Schneider等，2025）。尽管天然发酵食品的肠道-脑调节效应已得到初步验证，但其微生物组成和代谢产物谱型具有较高的异质性和可控性有限。因此，是否可以通过精准工程化发酵过程来定向合成稳定发挥认知调节作用的神经活性因子仍是一个未解之谜，系统性理论整合和技术途径的整合仍需完善。

**研究方向**
利用合成生物学技术能否改造食品微生物，使其通过定向发酵精准合成神经活性因子，从而实现对肠道-脑轴的靶向调节，促进认知健康？这一问题正推动着食品发酵工程、合成生物学和认知神经科学领域的交叉研究。相关研究已从描述性调查微生物多样性发展为合理设计能够定向合成特定神经活性化合物的食品级工程菌株，并在动物模型中初步验证其认知调节效果（Chakravarty等，2025；Mitrea等，2026；Nelson等，2023）；同时，精准发酵技术实现了在食品基质中的高效原位合成和稳定释放（Hilgendorf等，2024；Mitrea等，2026）。本综述表明，基于食品的定向发酵技术利用食品级工程微生物，可为神经活性生物活性物质建立可编程的生产平台，将食品发酵从传统加工和保存手段提升为可精准设计的生物制造和口服给药策略，为认知健康提供了非药物性的补充途径（图1）。

**结论**
总之，合成生物学和精准发酵的结合为开发标准化、可重复的认知功能性食品成分提供了有前景的生物技术框架，但该平台仍处于转化研究的早期阶段，仍存在显著的证据和监管缺口。根据证据层次结构，本综述评估了三个关键方面：（1）菌株工程和路径控制：实验室条件下可以可靠地工程化食品级微生物；（2）代谢产物分析和验证：通过分析发酵产物和相关生物学或认知结果来评估工程菌株的效果；（3）监管准备：评估该平台在工业应用中的可行性和合规性。

**研究议程**
为推动该领域从概念性研究向可重复的实证证据迈进，我们提出了一项逐步的转化研究流程，内容包括上游菌株工程和发酵标准化、胃肠道递送和目标受体作用、神经生理和认知结果验证，最终进行受控的人体临床试验。

**致谢**
Z.Z：负责研究、起草手稿、撰写综述和编辑、数据整理。
Z.H.M, M.B.H：负责从文献中提取数据、制作图表。
G.M.L：负责审稿和编辑。

**伦理声明**
本综述文章未涉及人类参与者、人类数据或动物实验。

**作者贡献声明**
张振：负责研究、起草手稿、撰写综述和编辑、数据整理。
周红淼：负责从文献中提取数据、制作图表。
马百合：负责从文献中提取数据、制作图表。
郭美亮：负责审稿和编辑。
李连瑞：负责监督、审稿和编辑。所有作者均审阅并批准了最终手稿。