基于可解释机器学习与复合免疫炎症指数识别糖尿病患者中代谢功能障碍相关脂肪性肝病的横断面研究

《Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism》：Analysis of composite immune-inflam matory indices using interpretable machine learning for identifying prevalent metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in patients with diabetes

　　

背景：糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）共享胰岛素抵抗、慢性炎症和脂质代谢紊乱等病理生理机制。然而，复合免疫炎症指数与DM患者中现患MASLD的关联尚未被充分阐明。 目的：评估13种免疫炎症指数与美国脂肪肝指数（United States Fatty Liver Index，USFLI）定义的DM成人中现患MASLD的关联，并探讨其在可解释分类框架中的贡献。 设计：基于2007–2018年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据的横断面分析。 方法：研究纳入951名患有DM的成人。采用调查加权logistic回归、错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正的四分位数分析及限制性立方样条（Restricted Cubic Spline，RCS）进行关联分析；倾向性评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）作为敏感性分析。探索性未加权分类比较了广义线性模型（Generalized Linear Model，GLM）、随机森林（Random Forest，RF）、支持向量机（Support Vector Machine，SVM）和极端梯度提升（Extreme Gradient Boosting，XGBoost）。最终XGBoost模型采用Shapley加性解释（Shapley Additive Explanations，SHAP）进行解释，并内部评估了简化列线图。 结果：中性粒细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（Neutrophil-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio，NHR）、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（Monocyte-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio，MHR）、淋巴细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值（Lymphocyte-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio，LHR）及血小板与高密度脂蛋白胆固醇比值（Platelet-to-High-Density Lipoprotein Cholesterol Ratio，PHR）表现出最一致的证据，比值比（Odds Ratio，OR）分别为1.921、1.926、1.930和1.811。NHR和LHR呈非线性关联，而MHR和PHR与线性关系一致。PSM得到247对匹配对，关联方向一致。XGBoost在交叉验证中显示出最高的平均判别能力；在保留测试集中，MASLD患病率为72.0%，受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve，ROC-AUC）和精确率-召回率曲线下面积（Area Under the Precision-Recall Curve，PR-AUC）分别为0.801和0.905。SHAP识别出体重指数（Body Mass Index，BMI）和甘油三酯（Triglycerides，TG）为最大贡献因素，BMI×NHR和BMI×MHR为拟合模型中的主要候选非加性模式。列线图相应值为0.828和0.921，并在广泛阈值范围内提供正向净获益。 结论：NHR、MHR、LHR和PHR与DM成人中USFLI定义的现患MASLD一致相关。这些易于获取的指数和可解释工具可能有助于MASLD的补充特征描述和识别。

一、研究背景与意义

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease，MASLD）是两种高度共病的代谢性疾病，二者共享胰岛素抵抗、慢性低度炎症和脂质代谢紊乱等核心病理生理机制。MASLD既往被称为非酒精性脂肪性肝病，涵盖单纯性脂肪变性、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎及进行性肝纤维化的病理谱系，其晚期可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。DM患者中MASLD的共存不仅加重肝脏炎症负担，还会恶化全身代谢紊乱、增加并发症风险并降低血糖管理的长期效果。然而，MASLD在临床中常被漏诊，尤其是在DM人群中缺乏系统性的炎症负担评估和及时的合并症识别。

近年来，多种复合免疫炎症指数被提出用于反映全身炎症负担，并与代谢性疾病相关联。然而，这些指数与DM患者中现患MASLD的关联证据仍然有限。传统回归模型适合估计关联及其不确定性，而机器学习方法可提供多变量分类性能和复杂预测模式的补充信息，但部分算法的黑箱特性限制了其可解释性。既往研究主要集中于使用常规临床特征进行多变量预测，而非系统评估复合免疫炎症指数。因此，开展一项系统评估复合免疫炎症指数与DM患者中现患MASLD关联的研究，具有重要的临床意义。

二、研究设计与方法

本研究为横断面研究，使用2007–2018年六个周期的美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据。DM的诊断标准包括：医疗专业人员既往诊断、空腹血糖≥7.0 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%或当前使用降糖药物。由于NHANES缺乏腹部超声数据，研究采用美国脂肪肝指数（United States Fatty Liver Index，USFLI）作为肝脂肪变性的替代指标，USFLI≥30且合并DM者被归类为USFLI定义的现患MASLD。排除标准包括非DM者、年龄<18岁者、过量饮酒者、乙型或丙型肝炎阳性者、缺乏USFLI计算数据者及孕妇。最终纳入951名DM成人。

研究采用的主要技术方法包括：调查加权logistic回归分析13种免疫炎症指数与现患MASLD的关联，采用三个递进调整模型；Benjamini-Hochberg错误发现率（False Discovery Rate，FDR）校正控制多重比较；调查加权限制性立方样条（Restricted Cubic Spline，RCS）评估剂量-反应关系；倾向性评分匹配（Propensity Score Matching，PSM）作为敏感性分析；探索性未加权分类比较广义线性模型、随机森林、支持向量机和极端梯度提升（Extreme Gradient Boosting，XGBoost）四种算法；Shapley加性解释（Shapley Additive Explanations，SHAP）用于解释最终XGBoost模型；基于SHAP全局排序构建简化列线图并进行内部评估。

三、研究结果

1. 1.
   研究人群基线特征

全队列共951名参与者，其中685名合并MASLD，266名仅患DM。与仅患DM者相比，合并MASLD者在种族和吸烟状态方面存在显著差异，且具有更高的甘油三酯（TG）、血糖（GLU）、体重指数（BMI）、血清尿酸（SUA）、全身炎症反应指数（SIRI）、NHR、MHR、LHR、AISI和PHR水平，以及更高的淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞计数，但高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和血小板与中性粒细胞比值（PNR）水平较低。

1. 2.
   与DM成人中MASLD相关的因素logistic回归分析

在完全调整的Model 3中，较高的TG（OR=2.264）、GLU（OR=1.894）、BMI（OR=6.770）、SUA（OR=1.837）、淋巴细胞计数（OR=1.463）、单核细胞计数（OR=1.358）、中性粒细胞计数（OR=1.441）、血小板计数（OR=1.293）、NHR（OR=1.921）、MHR（OR=1.926）、LHR（OR=1.930）、AISI（OR=1.346）和PHR（OR=1.811）与较高的MASLD风险显著相关，而HDL-C呈负相关（OR=0.528）。在13种复合免疫炎症指数中，NHR、MHR、LHR、AISI和PHR在FDR校正后仍显著。四分位数分析显示NHR、MHR、LHR和PHR存在显著正向趋势。

1. 3.
   免疫炎症指数与DM患者MASLD关联的RCS分析

RCS分析显示，NHR、MHR、LHR和PHR与现患MASLD存在显著总体关联。NHR和LHR表现出非线性关联的证据，而MHR和PHR呈与线性关系一致的正向关联。其余免疫炎症指数未显示显著总体关联。

1. 4.
   倾向性评分匹配队列中免疫炎症指数与现患MASLD的关联

1:1最近邻匹配产生247对匹配对。在进一步调整的模型中，自然对数转换后的NHR、MHR、LHR和PHR每增加一个标准差，现患MASLD的OR分别为2.119、1.894、1.612和1.686，与主要调查加权分析结果方向一致。

1. 5.
   探索性分类建模与模型解释

分层7:3分割产生665名训练集和286名内部测试集参与者，测试集中MASLD患病率为72.0%。四种算法的交叉验证ROC-AUC范围为0.818至0.827，PR-AUC范围为0.917至0.922。XGBoost在两项指标上均显示出数值最高的均值，因其分类性能和与SHAP解释的兼容性而被选为最终模型。在保留测试集中，最终XGBoost模型的ROC-AUC为0.801，PR-AUC为0.905。校准评估显示截距为-0.008，斜率为1.226，Brier评分为0.155，预测与观测概率总体吻合良好。将全部13种免疫炎症指数纳入模型导致判别能力轻微下降（ROC-AUC从0.801降至0.797）。

SHAP分析显示，BMI和TG对模型输出的全局贡献最大，其次为SUA、MHR、NHR和LHR。TreeSHAP交互分析识别出BMI×NHR和BMI×MHR为两个主要的候选非加性模式。SHAP交互依赖图在测试集中可视化了MHR和NHR模型贡献的BMI分层模式。代表性瀑布图展示了单个参与者水平的模型解释。

1. 6.
   简化列线图的构建与评估

基于全局SHAP排序，选择BMI、TG、SUA、MHR和NHR五个变量构建简化列线图。在保留测试集中，列线图的ROC-AUC为0.828，PR-AUC为0.921。校准评估显示截距为0.072，斜率为0.946，Brier评分为0.144，校准曲线显示预测与观测概率高度一致。决策曲线分析表明列线图在广泛阈值概率范围内提供正向净获益，且普遍优于全部治疗和全部不治疗策略。

四、讨论与结论

讨论部分指出，NHR、MHR、LHR和PHR这四种与HDL-C相关的比值在主要分析方法中与现患MASLD表现出最一致的正向关联，其收敛性提示它们可能捕获了一种整合循环免疫或血栓炎症细胞活性与HDL-C相关代谢状态的免疫代谢表型。进一步代谢调整后，NHR、MHR和LHR仍保持正向关联，而PHR的关联被削弱且不再显著，提示其关联部分受更广泛的代谢因素影响。NLR和PLR在完全调整模型中未显示显著关联，可能与DM人群中的炎症天花板效应有关。HDL-C不仅作为脂质转运载体，还处于胆固醇代谢与先天免疫的重要界面，这些比值可能反映了整合循环细胞活性与HDL-C相关代谢保护的更广泛免疫代谢失衡。SHAP交互分析识别的BMI×NHR和BMI×MHR模式在肥胖相关代谢炎症和脂肪组织功能障碍背景下具有生物学合理性，但这些模式反映的是拟合模型内的非加性关系，不应被解释为生物学交互或因果关系的直接证据。

研究结论为：NHR、MHR、LHR和PHR是与DM成人中USFLI定义的现患MASLD最一致的免疫炎症指数。探索性XGBoost和SHAP分析进一步显示，所选免疫炎症指数在更广泛的代谢背景下对现患MASLD的分类有所贡献，主要候选非加性模式突出了拟合模型内代谢与炎症特征之间的模型特定关系。从转化角度，简化五变量列线图提供了该多变量模式的简洁可解释表示，具有良好的内部判别能力和校准性能。这些发现提示，易于获取的复合免疫炎症指数值得作为DM成人中现患MASLD的潜在标志物进行进一步研究。