可切除局部晚期食管鳞癌新辅助治疗策略比较：一项真实世界研究

《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：Comparison of neoadjuvant treatment strategies in resectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: A real-world study

　　

中文摘要翻译 背景：可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）的最佳新辅助治疗方案仍不明确，且缺乏治疗前预测指标。 目的：评估并比较当前临床实践中针对可切除LA-ESCC患者的三种主要新辅助治疗策略的有效性和安全性。 设计：回顾性真实世界队列研究。 方法：研究人员比较了接受新辅助放化疗（nCRT）、新辅助免疫化疗（nICT）或新辅助免疫联合放化疗（nICRT）后行手术的患者结局。主要终点为病理学完全缓解（pCR）；次要终点包括主要病理学缓解（MPR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。基于多项倾向评分的广义重叠加权法用于平衡测量到的治疗前特征。此外，还对治疗前活检标本进行了探索性蛋白质组学分析，以识别与疗效相关的蛋白。 结果：经重叠加权后，各方案的pCR率存在差异（nCRT：44.9%；nICT：19.6%；nICRT：35.9%；p < 0.001），MPR率呈现相似模式（分别为74.3%、38.6%和67.7%；P < 0.001）。中位随访28.63个月时，PFS和OS无显著差异。三组间3–4级血液学毒性和治疗相关性肺炎发生率存在差异，而经重叠加权后总体术后并发症发生率相当。经错误发现率校正后，无单个蛋白保持显著性。TMED10被名义上优先认定为共同的疗效相关候选蛋白。 结论：在这项回顾性真实世界队列中，三种新辅助治疗策略的pCR率和毒性谱存在差异，而经重叠加权后未检测到PFS或OS的统计学显著差异。这些发现代表观察性关联，而非确立因果优效性。TMED10的发现仅为假说生成性质，需独立验证。

论文解读

一、研究背景与问题提出

食管癌是全球重大健康负担，每年新发病例超过60万，死亡病例约54万。其中食管鳞状细胞癌（ESCC）约占所有食管癌病例的90%，尤其在中国等发展中国家高发。尽管诊断技术和多模式治疗取得显著进步，食管癌预后仍然较差，总体5年相对生存率约为22%，主要原因是多数患者在确诊时已处于局部进展或远处转移阶段，此时根治性治疗选择有限。

对于可切除局部晚期食管鳞状细胞癌（LA-ESCC）患者，新辅助治疗联合手术已成为标准方案。CROSS试验确立了新辅助放化疗（nCRT）联合手术相比单纯手术在病理学缓解、R0切除和生存方面的优势，长期随访证实其生存获益持续存在。然而，10年更新数据显示孤立性远处复发并未显著减少，这凸显了对能够提供更有效全身疾病控制的新辅助策略的需求。

近年来，靶向程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1通路的免疫检查点抑制剂已改变了晚期或转移性ESCC的治疗格局。CheckMate-648和KEYNOTE-590等III期试验显示，相较于化疗，免疫治疗带来显著的OS获益。ORIENT-15试验确立了信迪利单抗为基础的免疫化疗作为晚期ESCC一线新标准。初步的SCIENCE研究结果显示，信迪利单抗联合放化疗比信迪利单抗联合化疗获得更高的病理学完全缓解（pCR）率。

尽管已有若干临床研究探索了新辅助免疫联合方案，但在真实世界中，不同新辅助治疗模式——包括nCRT、新辅助免疫化疗（nICT）和新辅助免疫联合放化疗（nICRT）之间的比较数据仍然有限。为填补这一空白，本研究旨在评估并比较这三种新辅助策略在可切除LA-ESCC患者中的疗效和安全性。

二、关键技术方法概述

本研究为回顾性真实世界队列研究，纳入2020年1月至2025年5月期间在某机构接受新辅助治疗后行根治性手术的LA-ESCC患者。主要技术方法包括：（1）采用基于多项倾向评分的广义重叠加权法平衡三组间测量的基线协变量；（2）主要终点为pCR，定义为原发灶和区域淋巴结均无残留肿瘤（ypT0N0）；（3）对治疗前内镜活检的福尔马林固定石蜡包埋组织切片进行定量蛋白质组学分析，采用基于数据非依赖性采集的液相色谱-串联质谱工作流程，由商业服务提供商（杭州景杰生物科技股份有限公司）执行，每组随机选取5例pCR和5例非pCR样本，共30份样本进行探索性蛋白质组学分析。

三、研究结果

3.1 患者筛选与基线特征

共回顾性筛查2,838例食管切除术患者，最终859例可切除LA-ESCC患者入组，分为nCRT组（343例）、nICT组（427例）和nICRT组（89例）。经重叠加权后，所有预设基线协变量均达到满意均衡，最大绝对配对标准化均值差低于0.10，整体最大值为0.066。

3.2 手术结局与病理学缓解

经重叠加权后，nCRT、nICT和nICRT组的pCR率分别为44.9%、19.6%和35.9%（总体P < 0.001）；相应MPR率分别为74.3%、38.6%和67.7%（总体P < 0.001）。三组间R0切除率无统计学显著差异。淋巴结状态、淋巴血管侵犯、神经周围侵犯、ypT、ypN和ypTNM分期等病理特征存在显著差异（均P < 0.001）。

探索性未加权逻辑回归分析显示，与nCRT相比，nICT与较低的MPR达成几率相关（比值比OR=0.226，95%CI：0.165–0.309；P < 0.001），饮酒与较低的MPR几率相关（OR=0.716，95%CI：0.534–0.960；P = 0.025）。nICT与较低的pCR几率相关（OR=0.317，95%CI：0.230–0.437；P < 0.001），肿瘤长度≥5cm与较低的pCR几率相关（OR=0.679，95%CI：0.489–0.942；P = 0.021）。

3.3 生存分析

中位随访28.63个月。PFS可评估788例患者，发生249个事件；OS可评估787例患者，发生142例死亡。加权前，三组间PFS无统计学显著差异（log-rank P = 0.194），而OS存在显著差异（log-rank P = 0.005）。经重叠加权后，PFS和OS均未检测到统计学显著的整体差异（全局P值分别为0.751和0.191）。在按病理学缓解分层的探索性未加权分析中，各亚组内三组间的PFS或OS均无统计学显著差异（所有log-rank P > 0.05）。

3.4 安全性

经重叠加权后，任何级别的胃肠道反应、血液学毒性和治疗相关性肺炎在三组间存在显著差异（均P < 0.05）。3–4级血液学毒性在nCRT、nICT和nICRT组的发生率分别为32.7%、5.8%和15.2%。任何级别治疗相关性肺炎发生率分别为23.4%、12.2%和19.9%（P = 0.034），大多数为1级事件，无4–5级事件发生。经重叠加权后，总体术后并发症发生率和术后肺炎在三组间无显著差异（P值分别为0.192和0.104）。吻合口漏发生率存在整体差异（10.8%、6.1%和14.1%；P = 0.048），其余术后并发症相当。

3.5 探索性蛋白质组学分析

治疗前活检标本的探索性蛋白质组学分析分别在nCRT、nICT和nICRT队列中鉴定出261、151和191个名义上的疗效相关候选蛋白。经队列特异性或联合Benjamini-Hochberg校正后，无单个蛋白保持显著性。功能富集分析显示，nCRT候选蛋白主要涉及体液免疫和免疫球蛋白相关过程；nICT候选蛋白主要涉及脂肪酸氧化和脂质代谢；nICRT队列中富集的通路主要涉及蛋白加工、血管新生、炎症和补体调节以及细胞骨架组织。TMED10是唯一一个在所有三个队列中均表现为名义上候选的蛋白，且在pCR患者中名义上丰度更高（名义P值分别为0.038、0.006和0.044），但经FDR校正后均不再显著。

四、讨论与结论

本研究发现，三种新辅助治疗策略的病理学缓解率存在差异，nCRT数值上最高，这与ESCC的放射敏感性及联合治疗增强局部肿瘤清除的能力一致。然而，经重叠加权后未检测到PFS或OS的统计学显著差异。这一结果的解释需谨慎：中位随访28.63个月、事件数有限可能不足以检测中等或延迟的生存差异；术后辅助治疗和复发后治疗差异也可能削弱初始新辅助策略带来的差异；虽然重叠加权平衡了测量的基线特征，但不能排除未测量和残余混杂因素。因此，nCRT较高的病理学缓解率应解释为更深的肿瘤消退证据，而非长期生存优效性的确定性证据。

治疗相关毒性谱方面，nCRT与最高的3–4级血液学毒性相关，nICT以低级别胃肠道反应为主，nICRT的严重不良事件率高于nICT。总体术后并发症在加权后相当，吻合口漏的边缘性差异因nICRT队列较小和缺乏校正配对比较而需谨慎解读。

蛋白质组学部分严格属于探索性，TMED10作为唯一共享的名义候选蛋白，仅来源于小样本且缺乏独立验证，应视为严格的假说生成候选，而非经过验证的生物标志物。

研究结论：在本回顾性真实世界队列中，三种新辅助策略的pCR率和毒性谱存在差异，而经重叠加权后未检测到PFS或OS的统计学显著差异。生存发现需谨慎解读，TMED10结果应严格视为假说生成性质。