《Therapeutic Advances in Medical Oncology》：Comparative efficacy and safety of protocol-defined 2-year versus indefinite immunotherapy strategies for advanced non-small-cell lung cancer: A systematic review and network meta-analysis
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摘要专业翻译
背景：基于免疫检查点抑制剂（ICI）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的最佳持续时间仍不确定。
目的：比较一线ICI方案中方案规定的最大治疗持续时间约为2年与无限期治疗之间的差异。
设计：系统评价，纳入受限共同对照间接比较及贝叶斯网络荟萃分析（
摘要专业翻译
背景：基于免疫检查点抑制剂（ICI）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的最佳持续时间仍不确定。
目的：比较一线ICI方案中方案规定的最大治疗持续时间约为2年与无限期治疗之间的差异。
设计：系统评价，纳入受限共同对照间接比较及贝叶斯网络荟萃分析（NMA）。
数据来源与方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science及ClinicalTrials.gov数据库截至2024年11月的晚期NSCLC随机对照试验。主要结局为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要结局包括客观缓解率（ORR）和≥3级不良事件（AEs）。
结果：共纳入32项试验，涉及20,378例患者。在受限间接比较中，方案规定2年疗程的方案相对于化疗显示出更大的OS获益（风险比[HR] = 0.70，95%置信区间[CI]：0.64–0.75），优于设计为无限期治疗的方案（HR = 0.85，95% CI：0.80–0.91；Bonferroni校正P = 0.0012）。PFS或≥3级AEs未观察到显著的持续时间相关交互作用。在NMA中，方案规定的2年ICI联合化疗策略与相应的无限期治疗策略相比，死亡风险更低（HR = 0.84，95%可信区间[CrI]：0.73–0.96）。仅在双ICI方案中观察到相应持续时间策略之间的显著PFS差异（HR = 0.67，95% CrI：0.46–0.98）。ORR或≥3级AEs未观察到统计学显著的策略间差异。
结论：方案规定的2年策略相对于化疗具有比无限期治疗策略更大的OS获益，而PFS或严重AEs未观察到明确的持续时间相关差异。这些试验层面比较支持计划性2年策略的临床可行性，但并未证明在2年时停药具有优越性。
论文解读
一、研究背景与问题
肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部病例的85%。免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为晚期NSCLC一线治疗的核心手段，可单独使用或与化疗及其他ICIs联合应用。然而，关键随机试验采用了不同的方案规定治疗持续时间：部分方案规定了约2年的最大治疗时长，另一些方案则允许治疗持续至疾病进展、不可接受的毒性或其他方案规定的停药标准。因此，一线ICI基础治疗的最佳持续时间仍不明确。
观察性证据提示，部分获得持续疾病控制的患者继续免疫治疗超过约2年可能无法获得额外生存获益。一项回顾性里程碑分析显示，一线免疫治疗2年后仍无进展的患者中，停药与继续治疗者的3年总生存期（OS）相似（89%对91%）。全国性ATHENA队列同样未发现一线帕博利珠单抗（联合或不联合化疗）持续超过约2年能带来OS获益（HR = 0.97，95% CI：0.75–1.26；P = 0.95）。但此类观察性研究易受患者选择偏倚影响，无法确立停药治疗的因果效应。
与之相对，随机证据提示较早停药可能损害临床结局。CheckMate 153试验中，经治晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗1年后被随机分配至继续治疗或固定1年治疗，继续治疗组无进展生存期（PFS）（HR = 0.56，95% CI：0.37–0.84）和OS（HR = 0.61，95% CI：0.37–0.99）均优于停药组。但该试验评估的是经治患者且采用1年治疗里程碑，其结果不能直接外推至当代一线治疗中围绕2年时长的决策。此外，治疗持续时间具有重要的安全性含义，延长治疗可能增加治疗相关不良事件（TRAEs）频率、经济负担、反复治疗暴露及治疗疲劳。目前缺乏在同一一线方案约2年时点直接比较停药与继续治疗的随机证据。基于此背景，研究人员开展了本项系统评价与网络荟萃分析。
二、研究设计与方法
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov数据库（截至2024年11月10日），并纳入2020至2024年主要肿瘤学会议摘要。纳入标准为：经组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC（不可切除III期、IV期或复发性）随机对照试验；评估美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准的PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂或其他ICIs作为一线治疗；报告OS、PFS、客观缓解率（ORR）或≥3级不良事件（AEs）中至少一项结局。最终纳入32项随机试验共20,378例患者，其中17项被归类为方案规定2年策略，15项为无限期治疗策略。
统计方法方面，研究人员采用受限共同对照间接比较，仅纳入以化疗为共同对照的ICI单药或ICI联合化疗试验，使用随机效应模型分别合并两种持续时间策略的治疗效应，并通过交互检验评估策略间差异。同时构建贝叶斯随机效应一致性模型进行网络荟萃分析（NMA），采用马尔可夫链蒙特卡洛方法（20,000次退火、50,000次采样迭代），以95%可信区间（CrI）报告效应量，并使用SUCRA曲线下面积汇总治疗策略排序。安全性分析采用暴露校正发病率（EAIR），以负二项广义线性混合模型估计发病率比（IRR）。此外还进行了预设亚组分析、持续时间-修饰因子交互分析、试验层面元回归、发表偏倚评估（漏斗图、Egger检验、剪补法）及CINeMA证据确定性评估。
三、研究结果
1. 间接治疗比较（总体人群）
基于受限间接比较，ICI基础方案相对于化疗改善了OS（HR 0.76，95% CI：0.71–0.81）。方案规定2年疗程方案的合并OS HR为0.70（95% CI：0.64–0.75），无限期治疗策略为0.85（95% CI：0.80–0.91），两种持续时间策略间的OS获益幅度差异显著（交互P = 0.0004；Bonferroni校正P = 0.0012）。PFS（交互P = 0.1660）和≥3级AEs（交互P = 0.3422）未观察到显著的持续时间交互作用。
2. 亚组分析
按PD-L1表达和组织学亚型分析，OS的持续时间相关差异在PD-L1 <1%和非鳞癌亚组经多重检验校正后仍显著（FDR校正P均= 0.026）。按ICI类别、治疗方案和地理区域分析，PD-1抑制剂、化学免疫治疗、亚洲和全球亚组中OS差异仍显著（FDR校正P分别为0.046、0.024、0.026、0.026）。≥3级AEs仅在亚洲亚组观察到显著差异（FDR校正P < 0.001）。但正式交互检验显示，OS、PFS和≥3级AEs均未发现持续时间与ICI类别、治疗方案、地理区域、PD-L1表达或组织学的显著效应修饰。
3. 异质性与元回归
OS存在中度异质性（I2 = 55.3%），PFS存在实质性异质性（I2 = 86.8%）。在简约模型中，调整ICI类别、治疗方案或地理区域后，方案规定治疗持续时间仍与OS治疗效应显著相关（调整后HR比 = 1.18–1.26；所有P ≤ 0.004）。治疗方案和地理区域与试验层面OS和PFS效应估计相关，而ICI类别不相关。PFS的持续时间系数在任何调整模型中均不显著。
4. 网络荟萃分析（方案内持续时间策略比较）
在对应的方案类别中，方案规定2年策略总体上显示出与无限期策略相似或更优的疗效估计。OS方面，“2y ICI-CT”（2年免疫联合化疗）的死亡风险低于“p ICI-CT”（无限期免疫联合化疗）（HR = 0.84，95% CrI：0.73–0.96）。“2y ICI-ICI”和“2y ICI”节点也分别显示出优于相应无限期策略的OS估计。PFS方面，仅在“2y ICI-ICI”与“p ICI-ICI”之间观察到显著获益（HR = 0.67，95% CrI：0.46–0.98）。ORR和≥3级AEs未观察到统计学显著的策略间差异。
5. 方案内疗效比较与排序
在方案规定2年策略中，化学免疫治疗的PFS优于ICI单药（HR = 0.74，95% CrI：0.59–0.94）和双免疫治疗（HR = 0.71，95% CrI：0.53–0.95），ORR亦高于两者（OR分别为2.02和2.13）。在无限期策略中，“p ICI-ICI-CT”的OS优于“p ICI-ICI”（HR = 0.79，95% CrI：0.65–0.98）。“p ICI”的≥3级AEs发生率低于“p ICI-ICI”（IRR = 0.40，95% CrI：0.19–0.83）。排序分析显示，“2y ICI-CT”在OS（SUCRA = 0.92）和ORR（SUCRA = 0.96）方面排序最高，“p ICI-CT-beva”在PFS方面排序最高（SUCRA = 0.95），“2y ICI”在≥3级AEs方面排序最有利。
6. 亚组网络荟萃分析与模型诊断
亚组NMA仅在PD-L1 1–49%亚组中观察到“2y ICI-CT”较“p ICI-CT”死亡风险显著降低（HR = 0.66，95% CrI：0.51–0.84）。贝叶斯网络元回归未发现所检查试验层面协变量（中位年龄、样本量、性别分布、ECOG体能状态、吸烟率、亚洲参与者比例）的显著效应修饰。全局模型拟合比较和节点分裂分析未发现显著不一致性，模型收敛性良好。
四、讨论与结论
讨论总结：本研究整合了32项随机试验、超过20,000例患者的数据，提供了晚期NSCLC方案规定免疫治疗持续时间策略的广泛比较评估。方案规定2年策略相对于化疗的OS获益大于无限期治疗策略，而PFS和≥3级AEs无显著持续时间相关差异。这些发现比较的是试验层面方案规定的治疗策略，而非患者在2年时被随机分配停药或继续同一治疗，因此支持计划性2年策略的临床可行性，但不能确立2年停药具有优越性。既往观察性研究与CheckMate 153结果的分歧可能源于治疗线数、停药时机、患者选择和方案差异。正在进行的REFINE-Lung、SAVE和DIAL等试验将分别从延长给药间隔和不同临床里程碑停药角度探讨该问题。潜在的混杂因素包括患者、治疗和地理因素的不均衡分布；尽管受限间接比较、交互分析和元回归处理了部分混杂，但残余试验层面混杂无法排除。转化研究证据提示持续抗原暴露和长期信号抑制可能加速T细胞终末耗竭并耗竭干样CD8+ T细胞池，支持有限疗程后持久免疫控制的生物学合理性。安全性方面，未观察到两种持续时间策略间暴露校正≥3级AEs发生率的总体差异，但方案特异性差异仍然存在。停药后进展时ICI再挑战可能使部分患者重新获得疾病控制，方案规定的2年疗程并不排除未来再挑战的可能性。限制治疗暴露在临床适宜时可能减轻患者和医疗系统的经济毒性、反复就诊、治疗疲劳和慢性治疗负担。研究局限性包括：比较的是试验层面方案规定策略而非2年时点的随机停药比较；ICI药物、治疗方案和研究人群在持续时间策略间分布不均；安全性分析依赖汇总数据和基于中位暴露估算的人时；PFS异质性大、多项次要结局证据确定性低或极低、部分结局存在漏斗图不对称。
结论翻译：在这项针对晚期NSCLC一线随机试验的荟萃分析中，方案规定的约2年上限ICI策略相对于化疗具有比无限期治疗策略更大的OS获益，PFS或暴露校正≥3级AEs未观察到明确的持续时间相关差异。这些发现支持计划性约2年治疗策略的临床可行性，但不应被解释为在2年时停用ICI治疗具有优越性或为最优选择，因为治疗持续时间未在相同方案内进行随机化，且残余试验层面混杂仍可能存在。需要前瞻性随机停药试验来指导个体化治疗持续时间决策。
