基于机器学习的nusinersen治疗非坐立型脊髓性肌萎缩症（SMA）坐立应答预测

《Journal of Neuromuscular Diseases》：Machine learning predicts treatment response to nusinersen in non-sitter spinal muscular atrophy (SMA)

　　

背景：nusinersen已显著提高脊髓性肌萎缩症（SMA）患者生存率并改善疾病进展。然而，治疗应答具有异质性，部分患者获得坐立和行走能力，而其他患者变化较不明显。方法：研究人员从SMA Reach UK和意大利Telethon网络中纳入124例4岁以下接受nusinersen治疗的非坐立型SMA患者，并随机分配至训练集和测试集（80/20%）。比较用于生存结局的树模型和基于回归的机器学习模型，选择斜向随机森林（oblique random forests），测试C-Index为0.74。特征通过互信息（mutual information）从CHOP-INTEND和HINE-2运动功能评估条目、呼吸和吞咽状态中选择。研究结果：62例（50%）患者实现坐立，中位年龄为2.4岁。治疗开始时需要管饲（tube feeding）者的预测中位至坐立时间较无需管饲者晚4个月，且为影响最大的因素。特定运动功能特征，包括仰卧位踢腿能力，与更高的坐立可能性强烈相关。解释：该工作提供了预测nusinersen应答的框架，是SMA治疗计划个体化咨询的第一阶段。资助：SMA Reach由Biogen、Roche和Novartis支持，历史上由NIHR BRC、SMA Trust、MRC Translational Research Centre和MD UK支持。意大利网络由Famiglie SMA、Telethon（GSP 13002）和ASAMSI支持。

本研究围绕nusinersen治疗非坐立型SMA患者的坐立应答预测展开。SMA为常染色体隐性遗传病，由存活运动神经元（SMN，survival motor neuron）1基因突变导致SMN蛋白水平降低，SMN₂仅产生约10%功能性SMN蛋白。SMA I型最常见，未治疗者通常不能独立坐立，并伴延髓功能障碍、生长异常和呼吸衰竭。nusinersen、onasemnogene abeparvovec（OA）和risdiplam等疾病修正治疗（DMT，disease-modifying therapies）改变了疾病轨迹，但nusinersen应答异质：部分患者无或有限功能增益，部分可获得头控、翻身、坐立和站立。既往证据显示坐立与治疗年龄、症状发生年龄、基线CHOP-INTEND和HINE-2评分相关，但缺乏多变量分析或治疗后结局预测；因此研究人员旨在构建非坐立型SMA患者nusinersen治疗后坐立的预测模型，并描述个体特征交互下的预测生成方式。研究为观察性研究，数据来自SMA REACH-UK（NCT03520179）和意大利SMA网络（均属国际SMA联盟iSMAc），纳入2022年12月前接受nusinersen作为初始治疗的非坐立型SMA患者。结论显示机器学习可预测患者个体化坐立可能性，总体性能良好；延髓功能除最强患者外均显著影响预测坐立可能性，基线喂养支持与全队列中位至坐立时间延迟4个月相关；特定运动功能能力预测更高坐立可能性。其意义在于为nusinersen应答预测提供框架，并为SMA治疗计划的个体化咨询提供初步依据。

关键技术方法：数据来自SMA REACH-UK和意大利SMA网络，采用标准化iSMAC表格；共124例，随机80/20%分为训练集与测试集。采用25折链式方程多重插补（MICE）处理缺失；以相关、CARS、MIM、MRMR、DISR五种过滤法筛选特征；比较树模型、条件推断树和正则化回归等16个生存模型，5折交叉验证调参，以Harrell C-Index和整合Brier评分（IBS）评估，最终选择加速斜向随机生存森林（AORSF）和ranger；并以置换重要性、部分依赖、SurvSHAP和SurvLIME解释。（约190字）

4. Results（原文结果部分未设二级小标题）：纳入124例，中位7次评估，平均随访2.6年（IQR 1.5,4.1）。62例（50%）实现独立坐立，Kaplan-Meier估计中位坐立年龄2.41年（95% CI:1.8, NA）；仅5例（4%）年龄适宜坐立。最佳训练模型为AORSF联合MRMR选择的18个特征，样本内IBS 0.135（SD=0.018）、C-index 0.783（SD=0.022），内部验证C-index 0.742（SD=0.086）；两个Cox比例风险模型内部验证C-index分别为0.522（0.038）和0.5773（0.039）。模型纳入CHOP-INTEND总分、HINE-2总分、HINE-2踢腿条目及CHOP-INTEND条目1、2、3、7、8、14等，以及nusinersen开始年龄、症状发生年龄、喂养支持、吞咽问题、气管造口通气、生长百分位和NIV小时。置换重要性显示最重要的7个特征为喂养支持、吞咽困难、BMI、肩部抗重力运动、拉坐时颈部肌肉激活、仰卧完全翻身俯卧。区间删失模型最佳为9特征随机森林，样本内IBS 0.089、样本外0.137。部分依赖显示，基线喂养支持和吞咽问题分别使中位至坐立时间增加4.03个月（95% CI:3.92,4.15）和3.13个月（3.03,3.23）；HINE-2踢腿>0使中位至坐立时间减少4.14个月（4.01,4.27）；能仰卧完全翻身俯卧者较不能者早5.76个月（5.51,6.01）。理论患者预测显示，最强功能表型患者6个月内坐立概率>50%，延髓功能影响较小；中间功能无延髓损伤者12个月内50%坐立，有延髓损伤者16个月内50%；弱功能无延髓损伤者22个月内50%，有延髓损伤者4年内仅40%；最弱患者4年内仅32%坐立。SurvSHAP和SurvLIME显示，中间功能伴延髓损伤者不能踢腿对坐立概率负影响最大，吞咽问题负影响最大；弱中间功能无延髓损伤者不能踢腿负影响最大，维持延髓功能增加坐立可能；NIV≥10 h/d降低12个月坐立可能；CHOP条目14和7局部影响最大。

5. Discussion：该研究为首次用机器学习预测非坐立型SMA患者nusinersen治疗后坐立。50%患者获得坐立，中位年龄2.41年。延髓功能（喂养支持、吞咽问题）对预测坐立可能性影响最大，喂养支持或吞咽问题分别与中位至坐立延迟约4个月和3个月相关；喂养支持更可能反映基线疾病严重程度，而非直接阻止坐立。HINE-2踢腿能力有影响，基线踢腿>0者中位至坐立早约4个月；CHOP-INTEND特定条目（肩部抗重力运动、拉坐时颈部激活、仰卧完全翻身俯卧、侧卧手臂抗重力运动）有预测性，能完全翻身俯卧者中位至坐立早5.8个月。NIV小时数影响较轻，尤其在基线弱患者。nusinersen开始年龄和症状发生年龄被纳入但影响相对小；SMN₂拷贝数未改善预测，可能因队列同质（74%为2拷贝）。作者指出需外部验证，机器学习不能推断因果，存在过拟合和信息泄漏可能，黑箱限制临床信任，解释性方法受限；未来需在OA和risdiplam治疗及更大队列中验证。

6. Conclusion（翻译）：该研究表明，机器学习可预测患者个体化的坐立可能性，总体性能良好。除最强患者外，延髓功能显著影响预测坐立可能性；基线存在喂养支持与全队列中位至坐立时间延迟4个月相关。预测更高坐立可能性的运动功能能力包括肩部抗重力运动、侧卧时手臂抗重力运动、仰卧完全翻身俯卧、踢腿能力及拉坐时颈部肌肉激活。这些结果可为SMA婴儿父母和照护者的治疗应答讨论提供信息，并为SMA知情治疗决策提供初步工作。