单克隆抗体共制剂揭示三种主导稳定性的相互作用模式

《Molecular Pharmaceutics》：Monoclonal Antibody Coformulations Reveal Three Interaction Patterns Governing Stability

　　

摘要

共配方单克隆抗体（mAbs）通过在单一药物产品中将多种抗体结合，提供了一种有前景的下一代治疗策略，以增强疗效并提高患者依从性。然而，确保组合中各组分的质量和稳定性仍然是一个关键挑战。在此，我们系统地表征了十种IgG1单克隆抗体（八种低粘度和两种在150 mg/mL浓度下的高粘度单克隆抗体）以及所有45种可能的1:1二元共配方。粘度测量揭示了三种不同的交叉相互作用模式：(1) 最小交叉相互作用，共配方粘度介于两种母体单克隆抗体之间；(2) 吸引型交叉相互作用，其特征是粘度高于两种母体单克隆抗体；以及(3) 排斥型交叉相互作用，其特征是粘度低于两种母体单克隆抗体。在两种高粘度单克隆抗体中，一种在与低粘度单克隆抗体共配方时表现出粘度降低，而另一种则表现出粘度升高。扩散相互作用参数（?$k_{\mathrm{D}}$?）测量结果显示与观察到的相互作用模式部分对应，尽管$k_{\mathrm{D}}$并未在所有共配方对中与粘度趋势保持一致。同时，使用热变性参数评估了构象稳定性，包括起始温度（?$T_{\mathrm{o}\mathrm{n}\mathrm{s}\mathrm{e}\mathrm{t}}$?）和第一次变性转变温度（?$T_{m1}$?）。大多数共配方的热变性参数介于其两种母体单克隆抗体之间，通常向构象稳定性较差的母体方向偏移，表明共配方后构象稳定性总体得以保留。本研究是有史以来对抗体共配方最全面的调查之一，并且据我们所知，是首次报道排斥型相互作用，特别是在高浓度粘度背景下。这些发现突显了控制抗体共配方的基本蛋白质–蛋白质相互作用模式，扩展了下一代抗体联合疗法开发的稳定知识基础，并提供了丰富的实验数据集以指导未来单克隆抗体–单克隆抗体共配方行为的计算建模。