《Therapeutic Advances in Reproductive Health》：The status of preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) – A critical appraisal
胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）依赖于囊胚期的延长胚胎培养和滋养外胚层活检。因此，其效用取决于获得足够的胚胎产量和囊胚形成率。也就是说，在胚胎能够在囊胚阶段被评估之前，它们必须首先在延长培养中存活并达到该阶段以供活检。母体年龄显著影响这些参数，年龄增加与整倍体率下降以及获得整倍体囊胚所需的卵母细胞数量增加相关。这限制了PGT-A在预后不良患者中的适用性。此外，PGT-A固有的生物学和技术局限性，包括胚胎内嵌合体和染色体异质性，对其准确性和临床应用构成了重大挑战。多项研究表明，滋养外胚层（TE）活检与内细胞团（ICM）染色体组成之间存在不一致，引发了对TE活检作为整个胚胎染色体状态替代指标可靠性的质疑。若干研究还表明，PGT-A并未普遍改善活产率，并且可能无意中排除了具有生殖潜力的胚胎，尤其是在仅有少数囊胚的患者中。包括PGDIS在内的专业学会强调了有利结局，但可能低估了相互矛盾的证据。目前，PGT-A的广泛应用未得到支持，尤其是在胚胎产量较低的情况下。个体化咨询、透明的实验室报告以及进一步的前瞻性试验对于明确PGT-A在现代体外受精（IVF）中的作用至关重要。
**引言**
美国生殖医学学会（ASRM）的最新指南和胚胎植入前遗传学诊断国际学会（PGDIS）的综合报告，分别从反对和赞成的角度，对胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）的现状进行了批判性审查。此外，在欧洲，人类受精与胚胎学管理局声明“对于大多数生育患者，使用PGT-A在提高生育婴儿几率方面被评为红色”，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）也强调目前不推荐将PGT-A用于常规临床实践。最近一项由Taskin等人进行的包含七项随机对照试验（RCTs）的荟萃分析发现，PGT-A在所有年龄组中均未改善持续妊娠率或临床妊娠率。尽管在总体队列中观察到流产率降低，但在分别对35岁以下和35岁以上女性进行分析时，这一效应并不一致。作者得出结论，PGT-A选择的获益精确幅度仍不确定，并强调在得出明确结论之前，需要进一步开展标准化、方案驱动的体外受精（IVF）PGT-A试验。
然而，现有证据不应被解读为表明PGT-A没有临床价值。随机和观察性研究报告了在特定情况下的潜在获益，特别是在胚胎选择和减少妊娠丢失方面。例如，在Yan等人的一项多中心随机试验中，年龄20-37岁且至少有三个优质囊胚的女性被随机分配接受PGT-A或常规IVF。常规IVF的累积活产率不劣于PGT-A组，而PGT-A组的临床妊娠丢失累积频率较低。因此，PGT-A在这一特定人群中减少了妊娠丢失，但并未改善累积活产。这些发现说明了区分中间结局（如流产）改善与最终以患者为中心的活产结局改善的重要性。
鉴于专业学会的建议，对于大多数生育患者，使用PGT-A在提高生育婴儿几率方面被评为红色。这是因为PGT-A是一种选择工具，通常会减少可供移植的胚胎数量。此外，实现活产所需的受孕时间也可能更长。
技术进步显著提高了基因检测的可及性和范围，有望增强胚胎选择、降低流产风险，并可能降低移植具有临床显著染色体异常胚胎的可能性。这些潜在优势在特定患者群体（如高龄产妇）中可能尤其相关。这些获益推动了PGT-A在辅助生殖技术（ART）中的广泛采用，激发了改善妊娠结局和提高治疗周期效率的希望。
然而，尽管前景广阔，仍存在重大的生物学、技术和解释方面的局限性。证据揭示了诸如胚胎内嵌合体等生物学复杂性，这对滋养外胚层（TE）活检能够准确反映整个胚胎染色体状态的假设提出了挑战。此外，活检操作、实验室方法、测序平台以及对嵌合体或节段性结果的解释差异可能影响临床分类。这些考虑因素提出了以下可能性：一些被分类为异常的胚胎可能保留发育潜力，而一小部分被分类为整倍体的胚胎可能在其它胚胎区室中含有染色体异常。当只有少数胚胎可用时，这些局限性的临床意义可能尤其重要。
本文对当前关于PGT-A的证据进行了针对性的叙述性评估，特别关注延长胚胎培养、胚胎产量、嵌合体、TE-内细胞团（ICM）不一致以及有限数量囊胚患者的临床结局。
在此背景下，必须采取循证方法，既认识到PGT-A作为减少流产和促进胚胎选择手段的潜在优势，也认识到其局限性，包括错误分类的风险和可能降低整体生殖成功率。平衡这些考虑因素可确保PGT-A的应用保持以患者为中心、符合伦理并与当前科学认知保持一致。
**文献识别**
本手稿是一篇有针对性的叙述性综述，而非系统性综述。相关文献通过检索PubMed/MEDLINE并检查关键随机对照试验、系统综述、荟萃分析和专业学会声明的参考文献列表来确定，这些文献涉及PGT-A。特别关注评估累积活产、胚胎产量、囊胚发育、流产、嵌合体、滋养外胚层（TE）-内细胞团（ICM）一致性以及胚胎数量有限患者结局的研究。为了对现有文献提供平衡的评估，考虑了支持和质疑PGT-A临床效用的证据。因此，本叙述性综述不应被解释为系统综述，所引文献的选择必然反映了综述的范围和目的。
**延长胚胎培养**
PGT-A的核心前提涉及将胚胎培养至囊胚期（第5-6天），在此阶段进行滋养外胚层活检。这引出了两个相关的临床问题。首先，在体外培养过程中未到达囊胚阶段即停滞的卵裂期胚胎，如果在第3天移植是否仍能着床？其次，考虑到可用胚胎的数量和质量，哪些患者最有可能从延长胚胎培养及随后的PGT-A中获益？
**生物学考虑**
胚胎发育是一个动态过程，并非所有卵裂期胚胎都能成功进展到囊胚阶段。一些胚胎在延长培养过程中停滞或质量下降，引发对其在更早时期（如第3天）移植时着床潜力的担忧。在Xiao等人的一项研究中，研究人员调查了IVF后第3天仅有一个胚胎的患者，是立即移植还是延长培养至第4-6天进行囊胚移植获益更大。他们的回顾性队列研究纳入了1,384名符合特定选择标准的女性。研究结果表明，尽管移植的卵裂期胚胎质量较低，但第3天移植组的生化妊娠率、临床妊娠率和活产率均显著高于培养至第4-6天的组。即使在调整了潜在混杂因素后，这一获益仍然存在。此外，Fitzgerald等人最近发表的一项研究表明，在仅有一个受精卵的患者中，卵裂期移植的活产率高于囊胚期移植。值得注意的是，在解释这些发现时，应考虑这些研究的回顾性设计以及选择和治疗相关混杂的可能性。然而，这些研究提示，在体外培养至囊胚阶段过程中停滞的卵裂期胚胎，如果在第3天移植，仍可能保留着床潜力。
**实验室实践**
采用延长培养方案的实验室必须评估自身的性能指标，包括囊胚形成率和玻璃化冷冻后的胚胎存活率。成功进展到囊胚阶段取决于实验室条件、胚胎学家专业知识和胚胎质量等因素。延长胚胎培养的决定应个体化，考虑到每个诊所的成功率和患者的具体情况，如年龄、可用卵裂期胚胎的数量和质量，以及IVF实验室的操作特点。
**临床意义**
获得整倍体囊胚的概率，以及因此PGT-A的潜在获益，强烈依赖于年龄。根据欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）复发性植入失败工作组的数据，年龄>35岁且获得两个整倍体囊胚的女性，其着床概率预计接近60%。然而，随着母体年龄增加，获得至少一个整倍体囊胚所需的成熟（MII）卵母细胞数量显著增加，而整倍体胚胎的比例则逐渐下降。这些生物学限制强调了卵巢衰老带来的生物学限制，并突出表明在评估PGT-A的潜在效用时，考虑卵巢反应、胚胎产量和囊胚形成效率的重要性。
因此，PGT-A在老年患者中的任何潜在获益，不仅可能取决于与年龄相关的非整倍体风险，还取决于卵巢储备、胚胎产量以及获得足够囊胚以进行有意义选择的概率。在卵巢反应良好的高龄女性中，PGT-A可能提供价值。相反，在卵巢储备差或胚胎数量非常有限的患者中，低囊胚产量和可能的假阳性分类可能会降低累积活产潜力。
虽然STAR随机对照试验令人信服地揭示了在囊胚期单胚胎移植中比较结局时，PGT-A与活产率改善和流产率降低无关，但基于年龄的事后亚组分析显示，PGT-A在35-40岁患者中提供了持续妊娠率的显著增加。然而，在使用适当/校正的分母进行相同的重新分析时，无法证明结局差异。另一项针对37岁及以上女性的Khang等人的研究报告，PGT-A似乎改善了活产率，但在以参考周期开始为基准进行正确的意向性治疗分析后，这一结局优势实际上发生了逆转，对照组非PGT-A患者的妊娠率和活产率最终显著更高（39.8%对49.5%和19.9%对21.5%）。
最近的一项Cochrane综述发现，囊胚期移植可能在卵母细胞取出后12个月内增加累积活产率（OR 1.24，95% CI 1.04至1.47；基于3项研究，但证据确定性低）。值得注意的是，该分析中的高异质性似乎由一项大型研究驱动，该研究中女性平均接受了两次或更多次胚胎移植。在这项特定研究中，移植策略之间几乎没有差异（OR 1.02，95% CI 0.81至1.28；1202名女性；低确定性）。同样重要的是要强调Ma等人的随机对照试验，该试验使荟萃分析数据倾向于支持预后良好患者（年龄20-40岁，≥3个可移植卵裂期胚胎）的囊胚期移植。然而，在长期随访结局的事后分析中，该研究报告，当考虑到截至2023年7月28日进行的所有胚胎移植时，囊胚期组的累积活产率并未显著高于卵裂期组。这些发现强调了囊胚期移植获益的细微差别和背景依赖性，强调了个体化治疗决策的必要性。
**实践考虑**
从实践角度来看，每个IVF项目都应建立自己的关键绩效指标，包括按年龄分层的每个卵裂期胚胎的囊胚形成率，以及卵裂期与囊胚期移植后的活产率，以指导循证临床决策。虽然PGDIS工作组提供了PGT-A当前状况的概述，但该技术的临床适用性必须在胚胎发育能力和IVF项目绩效的更广泛背景下进行解读。由于PGT-A需要成功的囊胚发育，其潜在获益在胚胎产量低或囊胚形成率低的患者中固有地受到限制。因此，在推荐PGT-A之前，必须对患者特征、预期囊胚产量和实验室特异性结局进行个体化评估。未来的研究应侧重于识别最有可能从这种方法中获益的患者群体，同时避免在囊胚数量不足影响其临床效用的场景中常规应用。迄今为止，对PGT-A在接受IVF的不同患者亚群中应用的现有证据进行批判性审查发现，PGT-A在高龄产妇患者中可能具有有益作用，尤其是那些卵巢储备良好的患者。相反，证据反对在供卵周期中常规使用PGT-A；对于使用睾丸精子或高龄父亲的情况，证据不足以提出建议。此外，在复发性妊娠丢失（RPL）患者群体中，缺乏PGT-A获益的确凿证据。
在缺乏明确证据表明活产率改善的情况下，PGT-A的广泛采用对患者福祉和医疗保健系统具有若干重要的潜在后果。从心理社会角度看，当胚胎因不确定的检测结果而被排除时，尤其是在可用囊胚较少的情况下，患者可能会经历焦虑、失望或决策后悔的增加。与PGT-A相关的额外成本巨大，据英国和美国的估计，每个周期的费用约为3,000至7,000美元，通常不由公共卫生系统或保险承担。这种经济负担的增加可能限制许多夫妇重复尝试的机会，从而可能缩小生育机会并加剧护理方面的不平等。鉴于强有力的随机试验和荟萃分析表明，对于未选择的群体，累积活产率仅获得有限改善或无改善，临床医生必须确保关于PGT-A的患者咨询是平衡的，并清楚传达不确定性、成本和潜在风险与获益。迄今为止的成本效益分析进一步表明，在狭窄适应症之外常规使用PGT-A仍然是不合理的，强调了个体化决策和透明讨论的关键必要性。
**PGDIS工作组报告中考虑的证据及持续存在不确定性的领域**
非整倍体是流产和先天异常的主要原因。尽管相当大比例的妊娠丢失涉及非整倍体胚胎，但在某些情况下仍可能发生着床和持续妊娠。PGT-A旨在识别具有染色体异常的胚胎，从而辅助胚胎选择。然而，胚胎染色体状态的生物学解释因嵌合体的发生以及PGT-A通常依赖对有限数量TE细胞的分析而变得复杂。
**胚胎嵌合体与TE-ICM不一致**
胚胎嵌合体通常源于受精后早期细胞分裂过程中的有丝分裂染色体分离错误。随着胚胎发育，嵌合体可能局限于特定区域，如TE，或涉及形成胎儿的ICM。嵌合体的生物学复杂性反映了胚胎固有的发育可塑性，一些嵌合体胚胎尽管部分细胞存在染色体异常，仍具有正常发育的潜力。此外，虽然嵌合体源于早期胚胎细胞分裂中的错误，反映了一种生物学连续体而非确定性缺陷，但通过TE活检检测嵌合体带来了解释上的挑战。值得注意的是，胚胎嵌合体是一种生物学动态现象，TE与ICM活检之间的不一致可能反映了真正的生物学异质性以及技术局限性。尽管一致性并不完美，但这并不等同于完全诊断无效。专业指南目前主张对嵌合体胚胎移植进行谨慎、逐案考虑，强调知情患者咨询和进一步研究以建立循证方案的必要性。
PGDIS报告声称PGT-A显著降低流产率并提高活产率。然而，独立研究质疑这些获益是否在所有患者群体中一致观察到，特别是在未选择或预后良好的患者中。PGDIS进一步指出“在几乎所有情况下，活检都能代表胚胎的其余部分。”然而，这一断言似乎忽略了证明TE活检结果与内细胞团ICM染色体组成之间存在显著不一致的重要证据。
Sachdev等人通过在对32个先前经PGT-A检测的冻融胚胎中重复进行TE和ICM活检，评估了使用下一代测序（NGS）进行全面染色体筛查的准确性和可靠性。32个胚胎中只有6个（18.7%），包括5个整倍体胚胎和1个单体胚胎，在多个TE和ICM样本中表现出完全一致。在其余26个胚胎（81.3%）中，不同活检样本之间至少发现了两个不一致的染色体结果，突显了显著的胚胎内异质性，并对单一部位TE活检作为整个胚胎替代指标的可靠性提出了担忧。值得注意的是，在最初基于TE活检被分类为整倍体的10个胚胎中，有2个（20%）被发现ICM结果异常，代表假阴性发现。更令人不安的是，在接受ICM活检的25个胚胎中，84%（n=21）的一个TE活检产生了不同结果，强调了临床显著诊断不准确的可能性。
同样，Griffin等人对最初在卵裂期活检的胚胎的多个胚胎区室（包括ICM、TE、囊胚腔液和外周细胞）进行了详细的染色体分析。在发育到囊胚阶段且最初被分类为异常的174个胚胎中，有98个（56%）被发现具有染色体正常的ICM。重要的是，不一致的发现很常见：27个胚胎显示ICM正常但TE结果异常（TE活检假阳性），而11个胚胎显示ICM异常但TE结果正常（TE活检假阴性）。虽然承认作者报道的相对较高的预测值，但他们的发现进一步突出了TE活检的生物学和技术局限性，并对TE分析可靠反映胚胎本体染色体状态的假设提出了挑战。
这些研究并未确定TE活检在临床上不可靠，也并不意味着所有被分类为异常的胚胎都应被视为适合移植。相反，它们强调PGT-A结果代表了一种基于取样的评估，其解释应考虑生物异质性、技术变异性以及围绕嵌合体和节段性发现的不确定性。
**胚胎数量有限患者中的PGT-A**
PGDIS报告还声称“所有类别的患者都可以通过减少无效移植而受益于PGT-A”，包括只有一个可用囊胚的患者，引用了Kahraman等人的回顾性研究。Kahraman等人报告了在单个优质囊胚患者中与PGT-A相关的良好结局。然而，对这些发现的解释需要谨慎，因为该研究是回顾性的，治疗分配未随机化。尽管作者使用广义线性混合模型来校正测量到的组间差异，但残余混杂和适应证混杂无法排除。报告的各组未经调整的活产率在PGT-A组中数值上较低（10.2%对29.6%），尽管这些未调整的比较不应被解释为治疗伤害的证据，因为各组可能在基线特征和临床管理上存在系统性差异。然而，粗分析与调整分析之间的差异说明了在解释回顾性PGT-A研究时，考虑分母、患者选择、胚胎可用性和临床路径的重要性。重要的是，即使只有一个囊胚可用，与许多未能实现囊胚发育的不育患者相比，也反映了相对良好的预后。在这种情况下，通过PGT-A进行额外地胚胎选择可能不成比例地增加排除具有生殖潜力胚胎的风险，从而进一步降低累积活产概率。
**支持PGT-A潜在获益的证据**
Yan等人的多中心随机试验提供了特别重要的证据。该研究纳入了1,212名年龄20-37岁且至少有三个优质囊胚的女性。参与者被随机分配接受PGT-A或常规IVF，评估最多三次胚胎移植后的累积活产。PGT-A组的累积活产率为77.2%，常规IVF组为81.8%，确立了常规IVF的非劣效性。然而，PGT-A组的临床妊娠丢失较低（8.7%对12.6%）。
因此，这项研究为PGT-A的一个重要潜在获益，即减少妊娠丢失，提供了证据，但未证明在所研究人群中累积活产的改善。其对其它人群的适用性也应仔细考虑，因为参与者相对年轻且已经发育出至少三个优质囊胚。因此，该研究并未直接回答PGT-A在高龄女性、复发性妊娠丢失患者或胚胎很少的患者中是否有益。
ASRM 2024年委员会意见同样得出结论，PGT-A作为对所有接受IVF患者的通用筛查测试的价值尚未得到证明，同时承认特定患者，特别是某些卵巢储备和胚胎产量充足的高龄女性，可能获益。因此，现有证据支持患者特异性的方法，而非通用方法。此外，2025年11月，《生育与不育》杂志聚焦于评估人类胚胎植入前检测所需的生物标志物阈值。Lensen等人得出结论，PGT-A在不完整的证据基础上已被广泛采用。他们强调，每项技术进步都应在负责任的发展框架内进行评估，其中包括严格的分析验证、预测价值研究以及在广泛临床实施之前进行随机对照试验（RCTs）。
总的来说，这些发现突出了PGT-A的重大生物学、技术和临床局限性，值得仔细考虑。TE活检准确反映胚胎染色体状态的假设受到胚胎内嵌合体和TE与ICM不一致的大量证据的挑战。此外，PGT-A的临床获益似乎高度依赖于患者特征，特别是胚胎产量，并且在囊胚可用性有限的患者中可能是有害的。虽然PGT-A在选定的临床场景中可能发挥作用，但其常规或通用应用，尤其是在胚胎数量少的患者中，无法得到当前证据主体的支持。个体化患者选择、实验室特异性结局的透明报告以及进一步的前瞻性随机研究对于阐明PGT-A的适当临床作用并避免意外降低生殖成功率至关重要。
我们同意，当PGT-A作为胚胎选择的辅助手段提供时，临床医生必须确保咨询保持知情、平衡和非指令性。这包括透明地讨论滋养外胚层活检的生物学局限性、嵌合体解释的演变以及特定患者群体中临床获益的不确定性。根据ASRM 2024年实践委员会的意见，应就PGT-A的潜在优势和局限性向患者提供咨询，特别关注假阳性和假阴性结果的风险，以及排除具有发育潜力胚胎的可能性。需要强调的是，我们的立场并不反对患者自主权；相反，我们强烈倡导知情自主权，这通过对PGT-A的潜在获益和局限性进行透明讨论来支持，包括实验室特异性表现、胚胎产量以及某些人群中临床获益的不确定性。此外，我们关于在既定适应症之外使用PGT-A的观点明确作为意见提供，反映了该领域正在进行的辩论。它旨在激发进一步讨论，而非作为规定性建议。
**担忧**
在当前背景下，针对提供PGT-A的实验室已提出法律挑战，因此必须以适当的科学审视来解读PGDIS发布的报告。PGDIS由生殖医学、胚胎学和遗传学领域备受尊敬的专家组成。然而，与任何成员包括积极参与IVF和基因检测的临床医生和科学家的专业学会一样，必须透明地承认专业、学术或财务利益冲突的可能性。这种专业参与本身并不使其科学贡献无效；然而，它强调了有关财务关系、实验室附属关系和对该技术的智力投入的透明性的重要性。
如上所述，当立场声明似乎优先强调显示获益的研究，而对报告中性或不利发现的调查给予有限考虑时，就会出现担忧。例如，对显示滋养外胚层与内细胞团之间高不一致率的数据，或对提示PGT-A可能导致排除具有生殖潜力胚胎（包括某些嵌合体胚胎）的研究关注不足，可能导致对临床效用的过度有利解释。对PGT-A进行全面和平衡的评估需要考虑现有证据的全部范围，包括证明生物学局限性、诊断变异性和在特定患者群体（尤其是胚胎数量有限的群体）中临床获益不确定性的研究。
虽然PGDIS无疑为生殖遗传学的进步和对胚胎染色体评估的理解做出了重大贡献，但其作为PGT-A临床应用倡导者的角色强调了对其建议进行独立验证的重要性。关于资金来源、作者附属关系和潜在利益冲突的更大透明度对于确保对已发布指南的客观解释至关重要。独立调查，包括由不直接参与PGT-A服务的研究人员和组织进行的调查，对于建立无偏见和循证的临床决策框架仍然至关重要。对利益冲突的讨论不再仅仅意味着专业角色带来的偏见，而是强调了明确披露和独立审查的价值，并将这些标准广泛应用于整个领域。
**讨论**
虽然PGT-A代表了生殖医学的一项重要技术进步，但其临床应用仍受到重大生物学、技术和解释局限性制约。滋养外胚层活检可靠反映胚胎染色体组成的假设持续受到嵌合体和诊断不一致证据的挑战。此外，当前数据表明，PGT-A的临床获益因患者特征，特别是胚胎产量和母体年龄，而有显著差异，并且在可用胚胎数量少的患者中可能有限，甚至有害。
从临床角度来看，胚胎的数量和适宜性是相互依存的；较低的胚胎产量降低了识别合适整倍体囊胚以供移植的概率。当筛选测试可能将一些胚胎分类为不适合移植，尽管它们具有发育潜力时，这一考虑尤为重要。
重要的是，采用PGT-A不仅是一个获益问题，也是一个潜在伤害问题。每个涉及PGT-A的周期都包含额外步骤：囊胚活检、玻璃化冷冻和解冻，每一步都与潜在的胚胎损伤或丢失相关。因此，PGT-A的净临床价值必须与这些累积风险仔细权衡。每个PGT-A周期都始于一个负面结局点，任何PGT-A优势不仅必须匹配（这意味着没有损失但也没有获益），而且必须超过才能显示结局获益。值得注意的是，大量被PGT-A诊断为“非整倍体”的胚胎，其中许多可能是节段性或嵌合体，目前仍被冷冻保存，很少被考虑用于移植，这引发了关于其真实生殖潜力的重要问题。
关于成本效益和对患者福祉的影响，还应认识到，广泛采用PGT-A可能带来额外的经济负担和可能的心理社会后果，特别是在缺乏明确证据表明累积活产率改善的情况下。
**局限性**
专业学会的建议，包括PGDIS及其它学会的建议，应在潜在专业和机构利益的背景下进行解读，并与独立科学证据的整体相平衡。最终，PGT-A的使用应个体化，并以透明、平衡的咨询和现实的期望为指导。临床医生应向患者强调，证明PGT-A普遍改善活产率的强有力证据仍然缺乏，应仔细考虑获益和局限性。
**结论**
我们的立场是PGT-A不应普遍提供，而应根据个体情况进行调整，并以对现有证据的透明讨论为指导。未来的前瞻性随机研究应关注具有临床意义的结局，如每个启动的IVF周期的累积活产率、至活产时间、流产率、患者报告结局和成本效益。研究还应调查特定因素，如母体年龄、卵巢储备、胚胎产量、囊胚形成率和实验室性能，是否能识别出从PGT-A中获得显著临床获益的人群。
**利益冲突声明**
作者声明，在研究、撰写和/或发表本文方面没有潜在的利益冲突。
**资助**
作者未因研究、撰写和/或发表本文而获得财务支持。
**ORCID iD**
Raoul Orvieto https://orcid.org/0000-0002-0865-1196
