妊娠期间使用的长效注射型丁丙诺啡

《O&G Open》：Long-Acting Injectable Buprenorphine in Pregnancy

　　**目的：**描述长期作用的注射用丁丙诺啡在患有阿片类药物使用障碍（OUD）的孕妇中的实际应用情况，包括月剂型制剂以及那些之前未通过舌下丁丙诺啡稳定治疗的患者的用药起始过程。

**方法：**我们对一家大型学术医疗中心收治的、在怀孕期间至少接受过一次长期作用注射用丁丙诺啡治疗的OUD孕妇的住院和门诊病历进行了回顾性审查。研究了用药模式、补充性舌下丁丙诺啡的使用情况、治疗依从性以及母婴结局。

**结果：**2024年1月1日至2026年2月1日期间，共有12名孕妇接受了长期作用注射用丁丙诺啡治疗。其中大部分患者使用的是月剂型制剂（12人中的11人）。10名患者（83.3%）在怀孕期间通过低剂量丁丙诺啡逐步过渡到长期作用注射用丁丙诺啡治疗；2名患者则继续使用孕前已经开始使用的长期作用注射用丁丙诺啡。怀孕期间开始使用长期作用注射用丁丙诺啡的孕妇的中位妊娠期为30周（范围11-33周）。所有新开始使用长期作用注射用丁丙诺啡的患者均报告在治疗前有非处方芬太尼的使用史。所有开始使用长期作用注射用丁丙诺啡的患者都被开具了补充性舌下丁丙诺啡（中位剂量为每天20毫克，范围12-32毫克）。有4名患者因持续渴望或戒断症状而在怀孕期间转为使用美沙酮治疗。分娩时，长期作用注射用丁丙诺啡的依从率为66.7%，91.7%的患者继续接受某种形式的OUD药物治疗（MOUD）。

**结论：**在接受长期作用注射用丁丙诺啡治疗的孕妇中，包括那些在治疗前有非处方芬太尼使用史的患者，治疗依从性较高，且补充性丁丙诺啡的使用较为普遍。一些患者转而使用美沙酮，这突显了针对不同制剂特性的个性化治疗和咨询的重要性。

**背景：**阿片类药物过量是美国孕产妇死亡的主要原因。尽管有大量证据表明用于治疗OUD的药物可以降低这一风险，但大多数OUD孕妇仍未得到治疗。扩大OUD药物的可用性并优化怀孕期间的治疗参与度和依从性是改善孕产妇健康的关键策略。尽管舌下丁丙诺啡有效，但在怀孕期间存在一些限制。除了每日用药的挑战外，妊娠相关的生理变化也会影响丁丙诺啡的药代动力学。妊娠期间肝脏代谢增加、血容量扩大和肾脏清除能力增强导致丁丙诺啡代谢加快，血清浓度降低。因此，孕妇往往需要更高剂量和更频繁的用药来维持治疗效果并防止戒断或渴望症状，但舌下剂型的最大剂量受到保险覆盖范围的限制。长期作用注射用丁丙诺啡可能通过减少对每日用药的依赖性，在整个妊娠期间提供更高且更稳定的血清浓度，从而具有优势。然而，关于其在妊娠期间使用的证据仍然有限，特别是在同时使用芬太尼的情况下。Winhusen等人最近的随机对照试验证明，对于之前通过舌下丁丙诺啡稳定治疗的患者，妊娠期间使用每周一次的长期作用注射用丁丙诺啡与更好的戒断效果相关。然而，该研究未评估月剂型制剂的效果，也未探讨当前的非处方芬太尼使用情况；此外，参与者大多在怀孕前就已经通过舌下丁丙诺啡稳定治疗。关于妊娠期间使用月剂型长期作用注射用丁丙诺啡的证据主要来自那些在怀孕前就已经使用该制剂或从舌下丁丙诺啡转过来的患者。因此，在芬太尼使用的背景下，关于最佳临床管理仍存在重要空白，包括治疗初期补充性舌下丁丙诺啡的作用及实际应用模式。

**历史背景：**由于对月剂型中辅料N-甲基-2-吡咯里酮的担忧，月剂型长期作用注射用丁丙诺啡在孕妇中的使用受到限制，这可能影响了其临床应用和研究的开展。动物研究表明，即使在远高于治疗剂量的暴露水平下，N-甲基-2-吡咯里酮也会增加先天性畸形、出生体重降低和妊娠丢失的风险。然而，实际妊娠期间接触N-甲基-2-吡咯里酮的累积剂量远低于慢性职业暴露的安全阈值。此外，对超过300例妊娠女性的产后监测未发现超出舌下丁丙诺啡已知安全范围的额外风险。同时，患者的兴趣也很高：在一项围产期成瘾诊所的调查中，近一半受访者表示愿意考虑使用长期作用注射用丁丙诺啡以避免每日用药的麻烦。

**本研究方法：**我们对2024年1月1日至2026年2月1日期间在一家大型学术医疗中心接受长期作用注射用丁丙诺啡治疗的孕妇进行了回顾性病历审查。研究对象包括所有单胎或多胎妊娠的孕妇。该研究获得了俄勒冈健康与科学大学IRB的批准（STUDY00029211）。遵循了围产期药物流行病学研究的报告指南。我们的跨专业成瘾咨询服务为所有OUD患者提供丁丙诺啡和美沙酮治疗选择，决策因素包括治疗可及性、患者偏好和共同决策。对于选择丁丙诺啡的孕妇，我们提供舌下和注射剂型，并讨论各自的风险和益处，包括特定辅料（如N-甲基-2-吡咯里酮）和给药方式。对于使用非处方阿片类药物且未接受舌下丁丙诺啡治疗的孕妇，我们提供所有丁丙诺啡制剂的低剂量和标准起始方案。我们使用电子健康记录数据提取工具识别出接受过成瘾咨询服务并开具长期作用注射用丁丙诺啡处方（包括Sublocade或Brixadi）的孕妇，然后手动查阅住院和门诊病历，排除了怀孕期间未使用该药物的孕妇，并查阅了相关婴儿的病历。研究团队成员（P.L.、E.C.N.）提取了相关数据，包括人口统计学特征、物质使用诊断、OUD病史、妊娠和分娩相关结果（分娩时的妊娠期、胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病、新生儿重症监护病房入住情况、新生儿阿片类药物戒断综合征的存在情况以及产后6周内的随访信息）。种族和族裔信息被纳入分析，以反映OUD治疗中的种族和族裔差异。我们的机构使用Eat, Sleep, Console方法对新生儿阿片类药物戒断综合征进行评分和管理。非阿片类药物的使用情况不在本研究范围内。

**研究结果：**共有12名孕妇在怀孕期间接受了长期作用注射用丁丙诺啡治疗。其中10名患者先接受了低剂量舌下丁丙诺啡治疗，之后直接过渡到长期作用注射用丁丙诺啡；2名患者则从孕前就开始使用长期作用注射用丁丙诺啡。怀孕期间开始使用长期作用注射用丁丙诺啡的孕妇中位妊娠期为30周（范围11-33周）。所有患者均报告在治疗前有非处方芬太尼的使用史。所有开始使用长期作用注射用丁丙诺啡的患者都接受了补充性舌下丁丙诺啡（中位剂量为每天20毫克，范围12-32毫克）。4名患者因持续戒断症状、渴望以及持续的非处方芬太尼使用，在怀孕期间转为使用美沙酮治疗。分娩时，长期作用注射用丁丙诺啡的依从率为66.7%，91.7%的患者继续接受某种形式的OUD药物治疗。

**结论：**在研究中，包括那些在治疗前有非处方芬太尼使用史的孕妇中，长期作用注射用丁丙诺啡的依从性较高，补充性丁丙诺啡的使用较为普遍。一些患者转为使用美沙酮，这突显了个性化治疗和咨询的重要性。六名婴儿（50.0%）被诊断出患有新生儿阿片类药物戒断综合征（表3）。表3. 使用长效注射布普瑞诺芬治疗有阿片类药物使用障碍的孕妇的母体、妊娠和新生儿结局（N=12）
母体结局
分娩方式
阴道分娩 6名（50.0%）
剖宫产 6名（50.0%）
分娩时的镇痛方法
硬膜外麻醉 11名（91.7%）
全身麻醉 1名（8.3%）
胎儿生长受限 0名（0.0%）
妊娠高血压综合征 5名（41.7%）
早产（<37周） 3名（25.0%）
分娩时的孕周，中位数（范围）（周） 37周（32-39周）
严重母体并发症 2名（16.7%）

新生儿结局
入住新生儿重症监护室（NICU） 3名（25.0%）
足月婴儿（≥37周）入住NICU 1名（8.3%）
新生儿阿片类药物戒断综合征（NOWS）诊断 6名（50.0%）

除非另有说明，否则数值以n（%）表示。

**讨论**
在这组由跨专业成瘾咨询服务照顾并使用长效注射布普瑞诺芬治疗的孕妇中，我们观察到较高的治疗依从性和分娩时的稳定母体阿片类药物戒断情况，包括那些在非处方芬太尼使用情况下新开始使用长效注射布普瑞诺芬的孕妇。通常还会开具额外的舌下布普瑞诺芬，这强调了在整个妊娠期间需要个性化剂量策略和密切监测症状的必要性。对于因妊娠相关生理变化而需要增加剂量的患者来说，长效注射布普瑞诺芬可能特别有利。分娩时，该组中有66.7%的患者仍在使用长效注射布普瑞诺芬，91.7%的患者仍在使用任何形式的阿片类药物替代疗法（MOUD）。

我们的研究结果支持长效注射布普瑞诺芬（包括每月一次的制剂）作为妊娠期间的可行且可接受的治疗选择，尤其是对于那些难以坚持每日用药或需要在妊娠期间增加剂量的患者。我们所有参与者在开始使用长效注射布普瑞诺芬之前都报告有过非处方芬太尼的使用情况，这突显了这些发现在与芬太尼为主要非法阿片类药物供应背景下的相关性。值得注意的是，几乎所有参与者在开始使用时都接受了额外的舌下布普瑞诺芬以控制渴求或戒断症状。最后，尽管一些患者由于持续的渴求或戒断症状而从长效注射布普瑞诺芬转为美沙酮，但在分娩时仍保持使用任何形式的MOUD的比例很高。

本研究通过描述MOUD的使用轨迹、补充舌下布普瑞诺芬的使用情况以及妊娠期间开始和持续使用长效注射布普瑞诺芬患者的治疗依从性，扩展了现有的文献。我们的发现补充了Winhusen等人最近发表的随机对照试验的结果，该试验表明，与舌下布普瑞诺芬相比，每周一次的长效注射布普瑞诺芬在妊娠期间的戒断效果更好。尽管该试验提供了受控条件下的关键疗效数据，但我们的真实世界病例系列包括了风险较高的群体，并解决了试验中未涉及的实际实施问题，包括实际使用的长效注射布普瑞诺芬制剂、开始使用时的额外剂量需求、接触芬太尼人群的结局以及需要转为其他MOUD的治疗限制。

此外，鉴于关于妊娠期间每月一次长效注射布普瑞诺芬的人类数据有限，以及这些药物在临床中越来越常见的使用情况，我们的发现尤为重要。一些在妊娠前使用长效注射布普瑞诺芬且情况稳定的患者可能会更倾向于继续使用这种制剂而不是在妊娠期间转为每周一次的制剂。另一些患者可能在器官形成后才发现自己怀孕，这可能会引起对先前接触的担忧，尽管相关的人类数据有限但令人安心。我们的病例系列通过提供妊娠期间使用每月一次长效注射布普瑞诺芬的真实世界临床经验，开始填补这一空白。

我们的病例系列存在一些局限性。样本量较小，限制了检测罕见不良结果的能力。没有对照组，且研究仅限于一个机构。我们没有包括药代动力学数据。我们没有关于妊娠期间或分娩时停止使用非处方芬太尼的客观数据；戒断率基于患者的自我报告。此外，如果治疗选择受到未测量临床或社会因素的影响，与舌下布普瑞诺芬的比较可能会受到选择偏倚的影响。本研究中的长效注射布普瑞诺芬是在成瘾咨询服务背景下提供的，因此其在没有这种跨专业专家支持的情境中的普遍适用性尚不清楚。需要更大规模的多中心研究来确认其安全性和有效性，确定妊娠期间的最佳剂量，并评估产后继续使用的情况。尤其需要药代动力学研究来了解药物在胎盘中的转运、胎儿的暴露情况以及妊娠晚期是否需要调整剂量（因为药物代谢会增加）。继续收集妊娠期间含N-甲基-2-吡咯烷酮的长效注射布普瑞诺芬制剂的相关临床结果数据，对于为已经稳定使用或偏好每月一次剂量的患者提供咨询和共同决策非常重要。

在我们的研究中，所有在妊娠期间开始使用长效注射布普瑞诺芬的患者都是在入院时以低剂量开始的。虽然妊娠期间开始使用布普瑞诺芬没有标准方法，但实践中通常更倾向于低剂量开始，因为这样可以避免立即引发戒断症状，且不需要在开始使用前经历一段戒断期。在本研究进行时，我们的机构尚未实施“直接注射”的妊娠期间长效注射布普瑞诺芬方案（而不使用舌下布普瑞诺芬），这仍然是未来研究的一个重要领域。

总体而言，这些发现支持长效注射布普瑞诺芬（包括每月一次的制剂）作为妊娠期间阿片类药物使用障碍（ODU）的治疗选择。关于风险、益处和制剂特性的咨询应纳入共同决策过程中。临床医生应预计患者可能需要额外的舌下布普瑞诺芬，并据此提供相应的建议。我们研究中长效注射布普瑞诺芬和任何MOUD的高依从性突显了灵活、以患者为中心的治疗策略的有效性。