基于穴位药物递送的最新创新：微针技术的应用与研究进展

《Science of Traditional Chinese Medicine》：Modern innovations in acupoint-based drug delivery: Applications and research progress of microneedle technology

　　

穴位给药是一种基于经络学说理论体系的中医外治法，能发挥穴位刺激与药理作用的双重效应。然而，传统穴位敷贴受限于角质层屏障，导致经皮递送效率低。尽管穴位注射可增强局部药物暴露，但涉及侵入性操作。这两种方法在给药效率和安全性方面均存在一定局限性。作为新兴的经皮给药技术，微针（MNs）可在穴位处创建可控微通道，从而为穴位刺激与药物递送的协同作用提供技术基础。聚焦于微针技术在穴位给药中应用的最新研究进展，本文探讨了既符合穴位力学有效性又符合刺激深度的微针设计。通过整合微针给药领域中关于药物理化性质、药代动力学特征及疾病病理特征的研究视角，本综述总结了不同微针设计策略与穴位结合的主要治疗模式，并分析了当前研究现状及现有挑战。本综述有望为进一步研究微针技术在穴位给药中的应用提供见解。

1. 引言

穴位疗法是中医外治干预的基本组成部分。该方法基于经络理论，通过刺激特定的形态点来调节生理活动并恢复稳态平衡。[1] 其理论框架建立在《素问·气府论》等经典文本中，其中指出“经络之气由穴位而发”。[2] 数百年来医学文献中的大量记载已发展成为一个复杂的外治疗法体系。穴位治疗通常分为两种模式：（1）基于穴位的物理疗法，主要包括针灸和艾灸；（2）穴位给药疗法，包括穴位敷贴和穴位注射等药理技术。[3] 临床实践表明，这些疗法在治疗疼痛、呼吸系统疾病和骨关节疾病等方面有效。然而，传统穴位疗法在现代临床环境中仍存在若干局限性，特别是在患者依从性和操作安全性方面。尽管针灸具有显著的物理治疗效果，但治疗效果在很大程度上取决于 practitioners 的技能，且患者依从性往往不理想。[4,5] 穴位注射可强制提高局部药物浓度，但其侵入性性质带来不适和感染风险，不容忽视。[6]

与这些局限性相比，微针（MN）技术的发展推动了穴位给药向“增效减害”的根本性转变。微针在皮肤中创建的微米级物理通道机械性地破碎了角质层屏障，将药物递送从被动扩散转变为主动渗透，显著提高了复杂复方制剂的生物利用度。同时，微针的微创且基本无痛的插入也可以模拟传统针灸相关的机械刺激。[7] 国际研究报告了微针介导的特异性穴位给药用于治疗干眼症和帕金森病等疾病。与此同时，中国研究人员对复方草药微针贴片（包括“五白散”和“关合”处方）进行了实验和初步临床调查（图 1）。基于微针的穴位给药代表了一种联合治疗方法，而非纯粹的理论概念，它通过现代工程技术整合刺激和药物递送，同时解决了传统外治疗法的实际局限性。[8] 因此，本综述旨在系统地阐述基于微针的穴位给药系统的演变、设计策略和当前应用。我们强调微针技术如何通过“穴位特异性、药物特异性和疾病特异性”的设计策略克服传统治疗的局限性，实现经皮屏障渗透与微创物理刺激的协同作用。此外，本研究超越了微针 - 穴位联合治疗范式，系统地解释了微针与穴位整合的治疗模型，并提出了机制研究和临床转化中关键挑战的解决方案。这为建立基于穴位给药的新型范式提供了理论框架。

图 1. 基于微针的穴位疗法在不同疾病中的穴位选择示意图。

检索了 2016 年 1 月 1 日至 2026 年 2 月 1 日期间在 PubMed、Web of Science 核心合集和中国知网（CNKI）发表的相关文献。主要检索词包括“微针”（microneedle）、“穴位”（acupoint）、“穴位疗法”（acupoint therapy）、“穴位给药”（acupoint drug delivery）和“经皮给药”（transdermal drug delivery），并使用布尔运算符“与”（AND）和“或”（OR）进行组合。

2. 基于微针的穴位给药的发展

微针技术在穴位治疗中的应用标志着给药策略的进步。它反映了从单纯着眼于克服皮肤屏障的方法向同时纳入穴位生理属性的方法的逐步转变。

2.1 通用微针技术的演变

微针技术的发展主要集中在克服皮肤的物理屏障同时促进受控药物递送。[9] 可以通过三个主要维度来理解这种经皮递送技术的演变。早期的微针通常由硅和金属等非生物降解物质开发而成，这些物质提供了足够的结构稳定性以穿透皮肤，但引发了关于安全性和残留保留的担忧。[10] 最近的进展转向了可生物降解和生物相容的聚合物，如透明质酸和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。[11] 这些材料使微针能够保持足够的机械强度，同时在插入后促进渐进降解，从而降低在皮肤内长期保留的风险。[11] 制造技术的进步，包括光刻技术和 3D 打印，[12] 提高了微针形态控制的精度。针长通常保持在 100 至 1000 μm 范围内，[12] 足以穿透角质层（约 10–20 μm）并到达浅层真皮。[13] 从这一角度来看，微针已成为经皮给药的多功能平台，为增强复杂化合物跨表皮屏障的运输提供了有效策略。通过调整聚合物组成、交联密度和亲水性等参数，微针可以被设计成容纳各种治疗剂，包括小分子、大分子和植物提取物。[14,15]

2.2 穴位微针的演变

对整合基于穴位和药理方法日益增长的兴趣推动了微针设计的逐步演变，从通用经皮递送转向针对性的穴位特异性治疗。这一趋势表明了对微针系统进行定制以满足单个穴位解剖和生理特征的关注度日益增加（补充图 S1 和 S2，https://links.lww.com/STCM/A116）。

2.2.1 物理刺激

大多数微针系统旨在通过使用尽可能锋利的针几何形状并在插入时施加最小力来最小化疼痛。[13,16] 相比之下，穴位微针执行两种并发功能：递送药物和提供穴位处的受控机械刺激。穴位激活取决于局部机械应力。研究表明，机械刺激可以激活机械敏感离子通道，如瞬时受体电位香草酸亚型（TRPV）和 Piezo1，这些通道介导感觉和炎症反应。[17–19] 对于类风湿关节炎（RA）等疾病的治疗，通过掺入具有优异机械强度的材料（如聚乙烯醇或 PVP K90），增强了微针基质的刚度（杨氏模量）。[20,21] 这也促进了插入过程中针与结缔组织之间充分的机械相互作用。在此过程中，局部微环境可以发生改变，组织响应性可以通过物理刺激得到改善。因此，机械刺激可被认为建立了增强随后给药药效的生理条件。[22] 机械刺激在局部诱导的生物学反应可能与药物的药理作用协同，从而增强整体治疗效果。

2.2.2 精准适应

为了在背部或腹部等大面积平坦皮肤表面上最大化单位面积的药物分布，传统微针设备通常采用均匀的矩形阵列。[23,24] 相反，穴位微针强调解剖精准度，特别是关于组织深度。真皮和皮下组织的厚度在解剖位置之间存在显著差异，例如面部（印堂）和四肢（足三里）。[20] 因此，用于穴位应用的微针逐渐设计为具有特定的针长以提高精度。调整针径也有利于活性物质（特别是草药制剂中的大分子）递送至与穴位功能相关的目标组织层，如富含神经末梢或免疫细胞的区域。[25] 这减少了非特异性扩散和组织降解，从而提高了递送效率。总体而言，微针设计已从通用经皮给药演变为深度可控、部位特异的递送。

2.2.3 模拟“留针”效应

传统微针设备通常被视为注射或口服给药的替代品，因为它们通常从药代动力学角度设计以实现快速全身吸收。[26,27] 相比之下，穴位微针专注于缓释和局部药物保留，以模拟传统针灸留针相关的持续刺激。因此，当代设计通常纳入复合材料，包括多糖、合成聚合物和功能纳米载体。这些进展实现了对降解行为的更好控制以及在真皮内形成局部药物库。例如，据报道，调整羧甲基纤维素钠与透明质酸的比例可增强黄褐斑治疗的局部疗效并抑制黑色素生成，持续局部活性长达 8 小时。[28] 此外，已开发硫酸软骨素 -PVP K30 复合材料以延长药物保留时间并增强支气管哮喘模型中的长期抗炎效果，将留针持续时间延长至约 12 小时。[29] 这种局部和缓释药物递送系统可能在局部组织微环境中（如淋巴相关区域）发挥持续作用，同时最大限度地减少全身暴露。这种方法可能在提高治疗效果的同时减少不良反应。

3. 基于微针的穴位给药设计策略

根据药物释放机制的变化，微针可大致分为实心、空心、包衣、溶解和水凝胶型，如图补充图 S3 所示，https://links.lww.com/STCM/A116。其中，溶解性微针是当前微针介导的穴位给药研究的主要焦点，因为其具有良好的安全性特征和安全给药的潜力。冷冻微针（cryoMNs）已被设计用于在制造和递送过程中保持热敏成分的活性。[22] 此外，空心微针（HMNs）已被用于根据特定治疗需求实现快速药物灌注。[31] 然而，仅改进或替换微针类型并不足以开发基于微针的穴位给药系统。相反，为了设计更适合穴位微环境的微针系统，需要对穴位解剖深度、药物理化性质和疾病特异性病理特征进行系统评估。从这一角度来看，具有特定结构和功能特征的穴位适应性治疗系统应取代通用经皮给药方法。因此，基于微针的穴位给药系统的设计可以从三个互补维度考虑：（1）穴位导向设计，强调根据穴位特征调整插入效率和深度控制；（2）药物导向设计，侧重于使药物理化性质与释放行为相匹配；（3）疾病导向设计，整合病理特征与治疗目标。以下各节将进一步阐述这些设计策略及其对多种微针介导的穴位治疗的贡献。

3.1 穴位导向的微针设计

不同的穴位位于机械和解剖性质显著多样的皮肤区域，例如神经血管密度、结缔组织结构和皮肤厚度的差异。微针插入期间的力 - 位移行为以及实现机械刺激和药物递送的有效深度都受到这些局部变化的显著影响。穴位导向微针设计的概念强调调整微针的结构和机械性能以匹配特定穴位的解剖和生物力学特征，而不是依赖统一的针尺寸或标准化给药参数。这种方法能够实现作用层、调节效应和插入深度之间的精确对齐。

3.1.1 微针有效插入的力学标准

从工程力学的角度来看，微针有效插入穴位皮肤必须满足三个基本条件。首先，插入力必须超过角质层的断裂阈值以实现成功穿透。其次，为防止结构不稳定和弯曲失效，微针针杆的临界屈曲力必须大于施加的插入力。第三，为保证使用期间的结构完整性，材料断裂强度必须显著高于总机械载荷。[32–34] 这些要求共同定义了一个机械有效插入窗口，为精确控制穴位刺激强度提供了工程基础。

该有效窗口的大小受不同穴位区域皮肤局部力学性质的强烈影响，并与微针针尖半径、针杆几何形状及材料力学性能密切相关。[35] 例如，头面部表层穴位（如印堂穴、安眠穴）由于神经末梢密集且皮肤层较薄，对机械刺激极为敏感。针对这些穴位进行的实验研究表明，针尖半径约为15 μm的微针在约0.033 N的插入力下即可实现稳定的皮肤穿刺。该数值远低于材料的断裂阈值（约0.29 N），且保持在临界屈曲力之下，提供了约0.036 N的安全余量，确保了机械稳定的插入。[25] 这些结果表明，穴位皮肤的力学特性并非直接规定固定的微针尺寸，而是通过调节插入力需求来影响针尖形态、针杆结构和阵列密度的可行范围。这为针对不同穴位条件优化微针架构提供了合理基础。然而，现有结论主要来源于有限的穴位模型，因此仍需在更广泛的解剖区域和临床环境中进行进一步验证。

3.1.2. 基于穴位深度的有效针长选择

穴位区域中的功能作用层直接由微针长度决定，而结构特性主要影响插入力学。穴位为微针长度选择提供了解剖学依据，因为它们具有独特的分层结构，不同深度对应着神经、血管和结缔组织成分的差异。高频超声研究显示，全身各部位皮肤全厚度差异显著：面部皮肤最薄，背部皮肤最厚，四肢介于两者之间。例如，前额典型皮肤厚度约为2.26 mm，小腿前外侧范围为1.83至2.05 mm，背部约为3.04 mm。[36] 因此，微针参数选择应因区域而异，而非采用统一规格，因为这些解剖学差异直接影响有效插入深度和药物递送效率。实验和临床研究进一步证实，穴位分层是微针长度选择的关键决定因素，与解剖学证据一致。研究表明，290至350 μm的微针长度在刺激效果和安全性之间实现了最佳平衡，适用于印堂穴和攒竹穴等表层穴位。[25] 相比之下，对于与免疫调节和代谢调节功能相关的深层穴位（如足三里穴和阳陵泉穴），通常需要更长的微针，一般在750至1400 μm范围内。[37] 图2和补充表S1（https://links.lww.com/STCM/A116）对此进行了说明。然而，目前尚未制定标准化设计准则，这些参数范围在很大程度上仍属于经验值。总体而言，基于穴位的微针结构协同设计与插入深度代表了传统穴位深度概念的技术延伸，得到了现代解剖学数据和材料工程原理的支持。通过这种穴位适配的设计方法，微针可以从通用的经皮递送设备演变为精确的穴位导向治疗系统。

开放多媒体模式 图2. 不同穴位深度下微针长度与阵列架构匹配关系的示意图。

3.2. 药物导向的微针设计

鉴于药物活性成分来源和分子结构的多样性，它们表现出广泛变化的理化特性与生物学行为，这些是决定经皮递送效率和体内治疗效果的关键因素。根据药物导向微针设计的理念，药物本身的特性应该是微针系统开发中的首要考虑因素。这种方法强调在微针制备过程中采用基于处方的策略，系统性地解决药物在制备、递送和释放过程中与稳定性、溶解度和有效暴露相关的挑战，而非仅仅依赖微针几何参数的修饰。

3.2.1. 基于理化性质的设计策略

负载药物的理化特性是影响微针系统递送性能的关键因素。最常见的挑战包括溶解度不足和理化稳定性不够。在这种情况下，药物导向的微针设计着重通过处方策略调节药物的物理状态及其固态微环境，而非主要依赖微针几何形状的进一步优化。这种方法可以显著增强药物在皮内释放和扩散过程中的理化行为。对于疏水性或难溶性化合物（如姜黄素、氟比洛芬和大黄素甲醚），角质层的渗透并不总是有效经皮递送的主要障碍。相反，限制往往出现在药物进入真皮间隙液之后，此时不充分的溶解动力学阻碍了有效且持续的局部浓度梯度的建立。这种现象常与高结晶度或热力学稳定晶型相关，从而限制了药物在水环境中的溶解和扩散。研究表明，将姜黄素纳米制剂纳入可溶微针中可实现药物的快速释放并显著提高局部递送效率。[38] 以氟比洛芬作为模型化合物，研究人员证明在微针制造过程中改变结晶行为可以提高多晶型药物的溶解速率，同时保持制剂的整体稳定性。[39] 除了纳米颗粒负载和晶工程外，分子络合是改善难溶性药物溶解行为的另一种有效策略。例如，开发大黄素甲醚与羟丙基-β-环糊精的包合络合物可显著提高表观溶解度，从而使药物在皮内微环境中实现快速溶解和扩散。[40] 表1总结了改善难溶性药物负载和皮内递送的代表性处方策略。综合来看，药物导向微针设计针对难溶性药物的核心原则是通过调节药物物理状态来改善皮内溶解和扩散。重要的是，这种以处方为驱动的策略不仅限于传统中药成分，还广泛适用于其他具有相似理化特性的小分子药物。

表1 难溶性药物的微针设计策略

| 药物 | 设计策略 | 关键发现 | 参考文献 |
|------|---------|---------|---------|
| 他克莫司 | 纳米晶 | 皮肤滞留量（[8.40 ± 0.33] μg/cm2）约为商业药膏（[1.40 ± 0.12] μg/cm2）的6倍。 | [41] |
| 阿司匹林 | 转运体基系统 | 体外渗透研究表明，相比游离阿司匹林，渗透量增加超过4倍。 | [42] |
| 甲氨蝶呤 | — | 皮肤中甲氨蝶呤的局部蓄积显著增强，持续释放长达24小时。 | [43] |
| 槲皮素 | 固体分散体 | 槲皮素固体分散体（Qu-SD）在水中的溶解度比槲皮素提高5至10倍。 | [44] |
| Cu/Zn共掺杂中空二氧化硅纳米颗粒 | — | 含铜体系中槲皮素分散性改善且药物载量提高。 | [45] |
| 塞来昔布 | 微乳 | 90秒内实现完全溶解。 | [46] |
| 双氯芬酸 | 纳米混悬液 | 体外研究表明在角质层内及跨角质层分布增强。 | [47] |
| 角茴香 | 新型脂质纳米囊 | 皮肤沉积研究显示真皮渗透增强，水平可达40 μg。 | [48] |
| 雷公藤甲素 | 优化的基质处方（聚乙烯醇/PVP K30 = 3:1；基质/水比 = 3:4） | 体外渗透研究表明24小时内雷公藤甲素累积渗透量达约80%。 | [49] |

TP，雷公藤甲素。

除溶解度相关限制外，某些药物在微针系统生产和储存过程中易发生氧化降解、热不稳定或化学分解。因此，以稳定性为导向的药物特异性微针设计需要在温和的加工条件和提供保护性固态微环境之间取得平衡。近期研究表明，将普鲁兰多糖和海藻糖纳入微针基质开发复合系统，可有效提高玻璃化转变温度，同时保持低分子运动性。通过促进低水分活性的玻璃态固态环境的形成，该策略抑制了药物和生物活性分子的降解，从而使得热敏性或化学不稳定化合物能够更稳定地纳入微针系统中。[50] 表2总结了改善化学不稳定和热敏药物及生物分子稳定性的代表性微针处方策略。综合来看，药物导向微针设计在理化层面的核心原则是通过协同调节分子状态、颗粒特征和固态微环境来解决溶解度和稳定性这两个根本性挑战。通过在制备、储存和释放的全过程中保持药物处于更有利的理化状态，这些以处方为驱动的策略为高效经皮递送和后续药效学效果奠定了基础。

表2 不稳定药物的微针设计策略

| 递送载物 | 关键理化问题 | 设计策略 | 关键发现 | 参考文献 |
|---------|------------|---------|---------|---------|
| 肽类 | 化学稳定性差 | 乳剂基微针 | 28天内未观察到肽含量显著降低或可检测到的降解。 | [51] |
| 调节性T细胞 | — | 多孔微针 | 微针介导的递送保持了Treg细胞中叉头框蛋白3（Foxp3）的稳定表达，并增强了免疫抑制调节。 | [52] |
| DNA | — | 壳聚糖寡糖包封 | DNA可在室温下储存至少1个月而不显著损失免疫原性。 | [53] |
| mRNA | — | 冷冻微针 | 冷冻和复溶后mRNA结构和转染活性保持完整，免疫活性得以保留。 | [54] |
| 胰岛素 | — | 纳米乳剂配方 | 在4°C、室温和40°C储存1个月后，胰岛素含量保持在90%以上。 | [55] |
| 蛋白质和多肽 | — | 水溶性纳米颗粒 | 陶瓷基纳米颗粒改善了蛋白质和多肽的稳定性，使其在体内具有足够的循环时间。 | [56] |
| 姜黄素 | 体内稳定性差 | 姜黄素衍生物胶束（Cur-TPP@Mil） | 与传统姜黄素胶束相比，Cur-TPP@Mil在生理条件下表现出更优的稳定性。 | [57] |
| 蜂毒肽 | — | 脂质体制剂 | 游离蜂毒肽在6.25 μg/mL时诱导约80%溶血，而蜂毒肽负载脂质体在6.25–50 μg/mL范围内均保持低溶血率。 | [58] |

3.2.2. 药代动力学导向的设计策略

除理化约束外，某些药物表现出短生物半衰期、快速全身清除或全身暴露不足等药代动力学特征。药物作用时间的有限可能限制治疗效果，即使经皮递送成功也是如此。从药代动力学角度来看，这些挑战本质上源于药物输入速率与全身消除速率之间的不匹配。为克服这些限制，分层微针设计和将缓释成分纳入微针基质的方法已被开发出来，以延长半衰期短药物的有效暴露时间并改善治疗效果持久性。[59] 通过调节释放动力学，这些系统可以长时间将药物浓度维持在治疗窗口内，从而减少给药频率并提高临床可用性。微针介导的经皮递送还为全身暴露不足的物质（如许多口服生物利用度差的中药成分，例如芍药苷）提供了明显优势。通过绕过肝脏首过代谢并持续向全身循环中输入药物，微针技术可以在不增加剂量的情况下提高有效体内暴露。[60] 该策略对于口服递送受限于吸收不良或大量代谢降解的活性物质尤为有益。[61] 表3和表4总结了克服短半衰期和低生物利用度相关挑战的代表性微针处方策略。综合来看，药物导向微针设计的药代动力学原理在于将活性成分的理化特性与体内生物学行为转化为可控的处方参数和释放曲线。微针系统通过系统性地控制药物状态、稳定性和暴露动力学，从基础的穿刺递送设备发展为药物属性导向的精确递送平台。这为生物活性化合物的稳定和持续治疗应用提供了技术框架，特别是在慢性疾病的治疗中。

表3 短半衰期药物的微针设计策略

| 药物 | 药代动力学问题 | 设计策略 | 关键发现 | 参考文献 |
|------|-------------|---------|---------|---------|
| 白藜芦醇 | 半衰期短；全身暴露不足 | 纳米结构脂质载体 | 与口服游离白藜芦醇相比，微针递送的白藜芦醇-NLCs显著提高了Cmax、Tmax和AUC0–inf。 | [62] |
| 巴氯芬 | 半衰期短 | 纳米乳剂混悬液 | 72小时累积渗透量达（1951.95 ± 82.01）μg/cm2，延长了有效药物暴露并减少了给药频率。 | [63] |
| 甲氨蝶呤 | 半衰期短 | 纳米自组装系统 | 与游离甲氨蝶呤负载微针相比，表现出更优且更持续的治疗效果。 | [64] |

AUC，曲线下面积。

表4 低生物利用度药物的微针设计策略

| 药物 | 设计策略 | 关键发现 | 参考文献 |
|------|---------|---------|---------|
| 盐酸帕罗西汀 | 磁性纳米颗粒 | 血浆Cmax和AUC显著增加。 | [65] |
| 枸橼酸西地那非 | β-环糊精络合 | AUC显著增加，相对生物利用度超过100%。 | [66] |
| 地塞米松 | 聚合物囊泡 | 释放速率减慢，延长了全身药物暴露。 | [67] |
| 姜黄素 | 镁基金属有机框架 | 实现缓释并增强了全身和局部滞留，延长了有效暴露。 | [68] |
| 固体脂质纳米颗粒 | — | 药物持续释放长达12小时，延长了有效暴露时间。 | [69] |
| 盐酸小檗胺 | 分层微针 | 多糖聚合物层实现了长达12小时的盐酸小檗胺缓释，显著延长了真皮暴露。 | [70] |
| 诺肽 | 透皮吸收载体（超可变形脂质体） | 相对生物利用度约为口服诺肽混悬液的3倍。 | [71] |
| 胰岛素 | 核壳微针 | 生物利用度达80.2%，超过传统胰岛素负载聚合物微针。 | [72] |

AUC，曲线下面积。

3.3. 疾病导向的微针设计

微针设计的目标不仅是提高经皮通量。为实现靶向治疗调节，有效的系统开发必须与疾病特异性病理特征相匹配。从这个角度出发，疾病导向的微针设计强调根据病灶分布和主要病理生理机制优化结构构型、插入深度和释放行为。目前基于微针的穴位治疗研究通常遵循两种战略路径，根据病灶定位和治疗机制的差异而不同。第一种方法是利用微针系统改善病灶部位或其附近的药物沉积和滞留，重点针对浅表性或区域性局限性疾病进行局部强化。第二种方法则包括针对内脏或多系统疾病的远程或全身性调节。

在本策略中，旨在通过微针（MN）介导的对特定穴位的刺激和药物递送来调控全身性生理反应并影响远端靶器官。尽管基于微针的穴位疗法在技术上仍属于微针药物递送系统的更广泛范畴，但通过将穴位选择和功能调控纳入治疗框架，其设计原则已超越了传统以疾病为导向的微针方法。因此，在微针设计、材料选择以及药物释放曲线的确定过程中，会考虑特定疾病的药理学特征、临床表现和治疗目标。代表性的疾病特异性微针设计策略总结于补充表S2和S3中，详见https://links.lww.com/STCM/A116。

3.3.1. 浅表和局部疾病的干预策略

屏障功能受损、局部炎症以及局部免疫微环境紊乱是特应性皮炎、黄褐斑和干眼症等疾病的共同特征，其病理性病变主要局限于表皮或局部组织[73]。在这些疾病中，治疗目标主要是改善局部病理微环境，对全身药物暴露的依赖相对有限[74]。因此，在此类情况下，微针设计策略主要聚焦于最大化局部治疗效果。首先，为了改善表皮更新并部分恢复屏障功能，微针插入在角质层内形成受控的微小通道。其次，局部机械刺激可通过调节感觉神经末梢和调控炎症介质的释放来缓解症状。当需要药物共递送时，微针介导的表皮屏障破坏进一步增强了药物在穴位区域及相邻组织中的分布，从而以更低的药物浓度实现免疫调节或抗炎效果。该策略的有效性已在多个浅表疾病模型中得到验证。例如，研究表明空白微针可通过增强屏障结构和调节局部炎症微环境来缓解特应性皮炎的皮肤病变[75]。在色素性疾病如黄褐斑中，微针装置可改善局部药物渗透并促进表皮重塑，从而提高治疗效果，同时降低因全身暴露增加而带来的副作用[28]。总体而言，这些结果支持了基于微针的穴位药物递送作为局限于皮肤和浅表组织的疾病的局部治疗增强策略的效用。在此背景下，以疾病为导向的微针设计通过微针结构和药物递送行为的协调优化，实现了对局部治疗效果的正经放大，从而能够对局部病理微环境进行靶向调控。

3.3.2. 全身性和内脏疾病的调控

与以孤立组织异常为特征的局部疾病不同，全身性或内脏疾病（如支气管哮喘、类风湿关节炎和心血管疾病）往往涉及神经-内分泌-免疫系统的复杂失调[76]。这些疾病的治疗靶标与远端器官功能和全身性生理网络的调控相关，而非局限于皮肤或穴位区域。因此，在全身性疾病模型中，在穿刺部位获得高局部药物蓄积并非基于微针的穴位疗法的主要目标。相反，其治疗价值在于受控穴位刺激能够调控整合性生理调节网络。证据表明，对特定穴位的重复或长时间刺激可通过神经反射通路及相关调节轴影响器官功能[8,77]。在此背景下，微针作为一种受控且微创的刺激方式，能够在保持良好患者依从性的同时，精确调节刺激的持续时间和强度。重要的是，在全身性或内脏疾病中，基于微针的穴位干预的治疗靶标是受累器官的功能状态，而非皮肤组织本身。在支气管哮喘和急性心肌缺血模型中的研究表明，在特定穴位应用微针可显著降低外周炎症细胞因子水平并缓解靶器官的病理变化，支持了体表的穴位刺激有助于全身炎症调控和器官水平功能调节的观点[29,78]。尽管这些效应背后的确切信号通路尚未完全阐明，但目前的证据支持了微针介导的穴位疗法在全身性疾病中通过穴位刺激与药理学作用的协调相互作用发挥作用，而非单纯依赖穿刺部位的局部药物浓度。因此，在全身性和内脏疾病中，以疾病为导向的微针设计不仅需要优化局部药物递送效率，还需要精心选择调节通路和治疗靶标。微针系统可通过将穴位定位为功能调节节点，在远端器官和更广泛的生理网络中触发协调反应。

4. 基于微针的穴位疗法的治疗模式与临床进展

基于微针的穴位疗法已在多个疾病模型中进行了研究。代表性应用总结于补充表S4（https://links.lww.com/STCM/A116），图3则描绘了其主要潜在机制，主要包括神经、免疫和代谢通路。与传统的针灸和穴位外治法相比，微针系统既能提供受控的机械刺激，又能促进药物在穴位部位的局部滞留。目前该领域的研究一般可分为三类：（1）使用空白微针进行机械刺激；（2）结合微针、穴位和外源能量疗法的综合策略；以及（3）使用载药微针同时进行药物递送和穴位刺激。以下各节将概述这些治疗方法的最新进展。

图3. 微针介导的穴位刺激和药物递送在不同疾病模型中的机制和调节通路的示意图。（A）穴位部位的微针刺激通过神经信号通路参与中枢神经系统功能的调控。（B）微针穴位药物递送在免疫相关疾病模型中的机制通路，包括炎症介质的调节和免疫细胞反应的调控。（C）微针介导的穴位干预在心血管和呼吸性疾病中的调节效应，涉及全身炎症调控和器官功能改善。（D）微针穴位刺激和药物递送在皮肤疾病中的机制，包括局部炎症微环境调控和代谢通路调节。

4.1. 刺激主导模式：空白微针的物理干预

通过空白微针的受控机械刺激可以对穴位进行刺激，其采用微米级针阵列。针体通常设计为仅穿透角质层和浅层表皮，从而避免破坏重要血管和神经束。通过消除复杂的手动操作需求，空白微针可达到与传统皮内针刺相当的效果[79]。可降解微针针刺（BMA）已在干眼症的临床研究中应用于与眼周神经血管调节相关的穴位，如攒竹和阳白。在一项队列研究（n=30）中，BMA组泪液分泌量显著增加（P<0.05），并在眼表疾病指数（OSDI）和视觉模拟量表（VAS）评估的主观症状改善方面，与皮内针刺组相当[80]。尽管仍需进一步的大规模、严格对照研究，但这些发现提示BMA在患者依从性和安全性方面可能具有潜在优势。在风池和阳陵泉等穴位的微针刺激也在帕金森病模型中进行了研究。实验结果表明了免疫活性的调控，特征为CD4+/CD8+比值恢复、促炎细胞因子水平降低以及Nrf2/HO-1抗氧化通路的激活（P<0.05）。这些效应可能有助于多巴胺能神经元的保护并减轻神经炎症[37]。总体而言，这些发现表明，即使在没有药物递送的情况下，基于微针的穴位刺激也可仅通过机械刺激产生可测量的生物学益处。因此，载药微针系统所观察到的增强治疗反应可能部分归因于这些潜在的神经和免疫调节机制。

4.2. 能量协同模式："微针-穴位-能量"联合策略

在物理治疗与经皮给药技术的交叉领域，一种新兴方法是将外源物理能量模式（如电刺激、光热或热刺激）整合到基于微针的装置中[81–83]。越来越多的证据表明，局部血流、神经元兴奋性和炎症信号通路可通过电刺激、光热激活及相关的物理干预进行调控，从而影响组织功能状态。这些方法已在组织再生、抗炎治疗和神经调节中得到广泛研究[84–86]。穴位部位神经末梢和微血管的密集分布使其对外部刺激具有更高的生物反应性和敏感性。通过建立稳定的微通道并破坏角质层，微针插入显著降低了皮肤阻力和能量传导障碍。因此，穴位组织能更有效地聚集外部供给的电能或光能，改善局部电生理反应，并可能激活涉及神经-免疫相互作用的全身调节通路。该协同概念得到了实验数据的支持。例如，导电水凝胶微针在使用大椎穴电针时，已显示出降低全身炎症细胞因子水平、改善局部免疫微环境、促进创面和神经组织修复以及提高与抑郁样行为改善相关的5-羟色胺（5-HT）水平的作用[87]。除电刺激外，其他非侵入性物理能量模式（如磁热疗和超声波）在结合微针或穴位疗法时也显示出相当大的潜力。研究表明，磁性响应微针可在交变磁场下实现热触发释放和受控递送[88,89]。同时，超声波不仅能通过空化效应增强与微针联合使用时的经皮递送效率，还被报道可通过经络相关机制调控内脏功能[90,91]。"能量-微针"和"能量-穴位"系统的初步研究为"微针-穴位-能量"协同治疗范式奠定了基础。具有磁响应或超声响应特性的先进材料的潜在整合，可进一步促进穴位疗法中的磁热效应和超声介导的调控，从而拓宽能量辅助策略在精准医疗和智能药物递送系统中的应用。

4.3. 针药协同整合：载药微针

载药微针与穴位的结合并非简单的功能叠加，而是由物理刺激启动的远端调节效应与精确微通道药物递送产生的局部效应的汇聚。使用"五白散"可溶性微针贴片治疗黄褐斑即体现了这一协同机制[28]。一方面，面部阿是穴的物理刺激促进局部经络循环；另一方面，微针破坏皮肤屏障将药物精确递送至表皮-真皮交界处，在病灶部位实现高局部药物浓度。该联合方法在抑制黑色素生成方面显著优于传统外用霜剂。类似地，负载镇静中药制剂的微针应用于印堂和安眠穴位后，通过机械刺激和持续药物释放的联合作用改善了睡眠结构[25]。为进一步证明穴位特异性的独立贡献，高质量研究采用了非穴位对照组来界定"穴位效应"。在利用冷冻微针递送肿瘤坏死因子-α（TNF-α）siRNA的类风湿关节炎模型研究中[22]，穴位组的疗效显著优于非穴位组。这表明，尽管微针平台增强了经皮递送，但特定穴位靶向引发的局部免疫抑制和全身调节效应是治疗获益的关键决定因素。在使用TP5负载微针的研究中也报告了类似发现，穴位组与非穴位递送相比，CD4+/CD8+比值的调节更为优越，焦虑样行为的改善更为显著[21]。需要强调的是，这些生物学效应可能源于双重机制：机械刺激神经-内分泌-免疫系统（NEIS）触发的穴位效应和经皮递送优化驱动的药理学效应。在载药微针系统中，机械刺激可能首先激活"穴位敏化"状态，随后通过微通道实现精确的药理学作用，这构成了该治疗方法的核心协同优势。

5. 局限性与未来展望

本研究系统综述了微针介导的穴位药物递送研究的现状，包括基础力学、微针分类、设计方法、治疗模式和代表性应用。总体而言，微针技术为穴位疗法中机械刺激与局部药物递送相结合提供了一种新的技术选择。重要的是，微针应被视为一种扩展现代外治法技术工具箱的辅助手段，而非传统穴位疗法的替代品。尽管在多个疾病模型中取得了令人鼓舞的结果，但仍面临若干挑战。首先，微针介导的穴位调控的精确机制尚未完全阐明。具体来说，关于穴位信号转导、刺激深度与反应之间的关系以及机械插入参数与药物释放动力学的匹配的系统研究仍然有限。建立机制可信度需要更深入地理解局部微针刺激如何转化为免疫学、神经学或全身性调节反应。其次，现有的大多数证据来源于临床前动物研究或小规模探索性临床试验。

目前，尚未针对不同疾病适应症建立基于微针（MN）的穴位疗法的标准化设计参数，如微针几何形状、插入深度、留置时间、释放动力学等。此外，来自随机、对照、盲法试验的高质量临床证据仍然不足以支持广泛的临床转化。第三，转化障碍亟待解决。有效的开发需要材料科学、药理学、临床医学和生物医学工程等多学科协调，以实现可扩展的制造、长期储存稳定性、监管明确性以及可重复的穴位靶向策略。因此，未来研究应优先关注：（1）建立穴位刺激与全身调控网络之间的机制框架；（2）制定标准化的、针对特定疾病的设计指南；（3）通过严谨设计的试验进行严格的临床验证；（4）引入智能响应性材料以实现可控和个性化的治疗调控。通过多学科协作和基于证据的优化，微针介导的穴位疗法有望发展成为标准化的、具有临床转化前景的治疗平台。

**5.1 机制阐明与通路解析**

目前，大多数关于微针介导穴位疗法的研究侧重于干预后的药效学结果，而对潜在机制基础的表征仍然有限。此外，关于微针诱导的穴位刺激如何转化为信号传播和网状调控效应，系统性的阐明仍然缺乏。例如，尽管已有研究表明微针插入可激活穴位区域的机械敏感性离子通道，[92]但目前尚无直接实验数据阐明此类激活如何贡献于神经-内分泌-免疫系统的调控。此外，不同穴位是否因功能角色或解剖深度的不同而表现出不同的刺激模式和信号转导通路，仍存在不确定性。局部组织成分的差异——如浅层皮肤、肌骨结构或与内脏调控相关的区域——可能导致差异化的机械转导和下游信号反应。因此，要建立穴位适配微针设计的机制精确性，需要阐明这些部位特异性和深度依赖性变异。

为捕捉对穴位刺激的动态反应，未来研究应纳入先进的分析和成像技术。用于绘制全身反应模式和识别微针干预所涉及调控通路的有前景的方法包括代谢组学分析、功能连接分析、体内追踪技术和静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）。通过整合多模态数据集，可能构建定量化和可视化的框架，描述穴位刺激的分布和器官特异性调控效应。这些进展将有助于穴位微针疗法从经验支持的干预措施转变为证据驱动的、通路定义的 therapeutic 系统，从而提高机制严谨性和转化潜力。

**5.2 参数标准化与穴位适配设计优化**

目前，穴位特异性解剖特征与微针关键设计参数（如针长、阵列密度、几何形状和机械强度）之间缺乏一致的对应关系。这些参数的选择在各研究间差异显著，限制了研究间的可比性，阻碍了临床转化。尽管初步研究表明，较深穴位（如足三里和阳陵泉）可能需要750至1400 μm的微针长度，而浅表穴位（如印堂和风池）使用约290至350 μm的长度即可实现充分刺激，但这些建议主要基于小数据集或单一实验模型，尚未得到全面的组织学和临床证据支持。未来研究应聚焦于开发量化框架，将微针机械和几何参数与穴位解剖特征相结合，以填补这一空白。开发"穴位皮肤组织"模拟模型可能实现对组织层面反应和插入力学的系统评估。通过将机器学习优化与有限元分析相结合，[93,94]可实现重要性能指标的多目标优化，包括患者耐受性、组织应力分布、刺激效率和插入力。这种计算与实验的整合将有助于实现不同穴位类别和临床适应症之间的智能参数匹配。最终，建立穴位特异性微针参数图谱，可为临床研究和实践提供标准化的设计指南，从而提高可重复性、安全性和转化可行性。

**5.3 临床证据整合与转化推进**

在基于微针的穴位疗法中，临床评估通常侧重于整体治疗效果，而非区分微针、穴位和药物各成分的具体贡献。部分研究优先提高载药量，却忽视了影响渗透效果的物理限制，导致理论设计假设与实际递送效果之间存在差距。尽管增加针长可能提高载药容量，但过高的长径比可能损害机械完整性，导致插入失败。[95]类似地，增加阵列密度可能提高总剂量；然而，当密度过高时，也可能产生不利的"钉床效应"，增加插入阻力并阻碍有效的药物递送。[96,97]因此，未来研究应聚焦于两个主要方向，以实现机械完整性与递送效果之间的最佳平衡。首先，在设计层面，应系统阐明微针物理特征与载药容量之间的定量关系。其次，在临床评估层面，需要严格的对照组来统计学区分机械刺激、穴位特异性和药物活性的效应。此类研究设计应包含：穴位处应用载药微针、非穴位处应用载药微针、以及穴位处应用空白（无药物）微针。

总之，微针介导的药物递送和穴位刺激将现代透皮技术的可控性与传统外治法的全身调控原理相结合。该策略有潜力发展成为精确、有效和安全的穴位治疗平台，前提是进一步阐明机制、标准化参数并进行严格的临床验证。此外，与能量调控系统和智能可穿戴技术的深度整合，可能为个性化和精准可控的治疗递送提供新的机遇。

**伦理声明**：无。

**利益冲突声明**：作者声明，与本报告内容不存在利益冲突。

**资金来源**：本研究由江西中医药大学创新药物研究开发创新团队项目（CXTD22001）资助。

**数据可用性声明**：本文不适用数据共享，因为在当前研究过程中未生成或分析任何数据集。

**作者贡献**：撰写——初稿：曾奕麒；数据整理：王海光、刘旭龙、胡圣谋；概念构思：王灿健、李芳；撰写——审阅和编辑：曾奕麒、王天天、张国松。