微针技术在银屑病管理中的应用：机制见解、技术创新、临床进展与挑战

《Shock》：Microneedle Technology in Psoriasis Management: Mechanistic Insights, Technological Innovation, Clinical Progress, and Challenges

　　

银屑病是一种慢性皮肤病，全球数百万患者受其困扰，严重影响生活质量。当前的治疗手段，包括局部外用药物、传统系统性药物和生物制剂，均存在显著局限性。外用药物往往难以穿透银屑病斑块，导致疗效不佳。系统性药物和生物制剂虽然疗效更强，但伴随严重不良反应的风险，需要严格监测，从而限制了其长期应用。尽管面临这些挑战，优化现有治疗策略仍然具有重要意义。微针技术作为一种微创、靶向皮肤的给药方式，能够实现增强的药物递送、定位和患者依从性。本综述深入分析了针对银屑病的微针技术策略，从当前治疗的不足、银屑病管理中的未满足需求以及微针技术原理入手，随后对微针技术在不同治疗领域的应用进行了批判性评价，涵盖局部制剂、生物制剂、超说明书用药、植物药物以及新兴治疗创新。此外，本综述还突出了微针技术在银屑病诊断和监测中的潜力，强调其在银屑病管理中的多功能性和日益增长的重要性。综述最后讨论了微针技术的关键局限性，概述了临床转化的战略路径，并对不同类型微针在银屑病护理中的应用进行了比较分析。总体而言，微针技术代表着精准皮肤科的范式转变，有望彻底改变银屑病的管理方式。

**1 认识银屑病**

银屑病是一种慢性、致残性、免疫介导的皮肤病，全球超过1.25亿患者受其影响。该病显著损害患者的身体健康、心理状态和社会交往，从而降低整体生活质量[1]。临床上，银屑病根据形态和解剖分布分为多种类型，包括斑块型、点滴型、 inverse型、脓疱型和红皮病型。其中，斑块型银屑病最为常见，约占90%的病例。它通常表现为边界清晰的红色斑块，覆盖银白色鳞屑，常见于肘部、膝部、躯干和头皮[2]。银屑病的全球患病率差异较大，不同人群报告的患病率约为0.1%至11.8%不等。这种变异性受多种因素影响，包括年龄、性别、种族、遗传倾向和环境暴露[2, 3]。银屑病男女发病率相当，呈双峰年龄分布。男性发病高峰通常出现在30–39岁和60–69岁，而女性发病年龄则提前约10年[4]。尽管银屑病可在任何年龄发病，但在成人中更为常见，儿童中相对少见。除了疾病本身的直接负担外，银屑病还常与多种严重合并症相关，包括心血管疾病、代谢疾病、胃肠道疾病、心理障碍和银屑病关节炎，这进一步增加了其管理和预后的复杂性[5]。银屑病的经济负担也相当可观，部分报告显示年度医疗支出超过350亿美元[3]。鉴于疾病的慢性特点、合并症的潜在风险以及经济影响，开发并实施有效的长期管理策略仍然至关重要。

**1.1 银屑病的发病机制**

银屑病的发病机制复杂，目前尚未完全阐明。但普遍认为其是多因素性的，涉及遗传易感性、环境触发因素和免疫系统失调。简单来说，当一个具有遗传易感性且免疫系统功能障碍的个体暴露于特定的环境刺激时，银屑病就会发展[（图1）]。在暴露于这些触发因素后，角质形成细胞受到应激，释放核酸和抗菌肽。这些带相反电荷的分子形成复合物，通过 toll 样受体激活皮肤中的浆细胞样树突状细胞。活化的树突状细胞随后释放促炎细胞因子，如I型干扰素（IFN）、白介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），这些细胞因子进而促进髓系树突状细胞的激活和成熟。一旦活化，髓系树突状细胞迁移至引流淋巴结，在那里分泌额外的细胞因子，包括IL-12和IL-23。这些细胞因子诱导特定T细胞亚群——Th1、Th17和Th22——的分化和扩增，这些T细胞在银屑病炎症级联反应的启动和进展中发挥关键作用。这些T细胞释放关键的效应细胞因子，如Th17和Th22细胞分别产生的IL-17和IL-22，驱动角质形成细胞过度增殖和异常分化，最终导致银屑病斑块的形成[2, 6]。作为应答，过度增殖的角质形成细胞释放许多免疫介质，如趋化因子和警报素，吸引白细胞进入皮肤，释放额外的细胞因子和抗菌肽，从而放大持续存在的炎症并维持表皮增殖[2]。这一持续循环代表了角质形成细胞、免疫细胞（包括先天和适应性免疫细胞）和血管内皮细胞之间的动态交互。这种复杂的细胞和分子相互作用是银屑病启动、进展和持续存在的基础，并导致疾病的特征性表现：角质形成细胞过度增殖、免疫细胞浸润真皮和表皮，以及血管新生增强[7, 8]。关于银屑病发病机制的更全面讨论可在近期的综述中找到[9]。

**图1** 斑块型银屑病病理生理途径概述。缩写：AMPs：抗菌肽；DC：树突状细胞；IFN：干扰素；IL：白介素；KC：角质形成细胞；LCs：朗格汉斯细胞；MMP9：基质金属蛋白酶9；NETs：中性粒细胞胞外诱捕网；Tc：细胞毒性T细胞；Th：T辅助细胞；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；TLRs：toll样受体。经许可 reproduced，来源：[9]。版权2024，作者保留。

**1.2 银屑病管理的治疗选择**

银屑病是一种不可治愈、非传染性疾病。世界卫生组织（WHO）将其描述为"一种慢性、疼痛性、毁容性和致残性非传染性疾病（NCD），目前尚无治愈方法"[10]。尽管目前没有根治方法，但已有多种治疗策略可用于控制症状、减少复发频率并改善患者生活质量。治疗选择主要取决于疾病严重程度、皮损分布，以及患者特异性因素，如合并症、医疗服务可及性、费用、给药途径和给药频率的偏好，以及总体治疗满意度[11]。临床上，银屑病根据受累体表面积（BSA）范围分为三类：轻度（≤3% BSA）、中度（3–10% BSA）和重度（>10% BSA）。然而，即使考虑皮损位置（如面部、生殖器和足部）、症状负担（如瘙痒和疼痛）以及心理社会影响等因素，银屑病也可能在任何BSA水平上被认为是严重的，因为这些因素即使在可见皮损有限的患者中也可能造成重大影响[12]。对于轻度患者，局部治疗是管理的基石，因其易于使用且安全性相对较好。相比之下，中重度患者通常需要系统性治疗，包括光疗、传统系统性药物和生物制剂。

**1.2.1 局部治疗**

局部治疗仍然是轻度银屑病管理的一线选择，因其直接作用于皮肤皮损且全身暴露极少。此外，它们经常联合使用，或作为缓解期维持策略与系统性药物和生物制剂联合应用[6]。常用的局部药物包括皮质类固醇、维生素D类似物、钙调神经磷酸酶抑制剂和角质溶解剂。皮质类固醇（如倍他米松和地塞米松）是该类药物的核心，具有抗增殖、抗炎和局部血管收缩作用[13]。它们有多种效力和剂型（乳膏、软膏、泡沫剂等）可供选择，可根据皮损部位和严重程度以及患者偏好灵活应用。尽管疗效显著，但长期使用受限于不良反应，如皮肤萎缩、毛细血管扩张和下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制[14]。维生素D类似物（如卡泊三醇和骨化三醇）通过抑制角质形成细胞增殖、促进分化以及调节局部免疫反应，为皮质类固醇提供了替代或辅助选择[15]。虽然耐受性良好，但它们可能引起局部皮肤刺激，且单药治疗抗银屑病疗效被认为较为温和[15, 16]。钙调神经磷酸酶抑制剂（如他克莫司和吡美莫司）特别适合治疗敏感部位，无皮质类固醇相关的皮肤萎缩风险，适合长期使用。但它们可能引起一过性局部刺激，且被认为是银屑病的超说明书用药[14, 16]。角质溶解剂（如他扎罗汀和水杨酸）用于减少鳞屑，但可能引起皮肤刺激，限制其耐受性[17]。

**1.2.2 光疗**

光疗仍然是中重度银屑病的不有效选择，在某些情况下，也可通过靶向照射用于局限性轻度病变。尽管随着生物制剂的兴起其使用率有所下降，但对于系统性治疗反应不佳的患者，它仍然是有价值的单药治疗或辅助治疗。银屑病中使用的光疗模式包括窄谱紫外线B（UVB，311 nm）、宽带UVB（290–320 nm）以及补骨脂素加UVA（PUVA，320–400 nm）。这些疗法通过抑制DNA合成、诱导银屑病皮损内角质形成细胞和免疫细胞凋亡以及抑制促炎细胞因子产生来发挥作用。与宽带UVB和PUVA相比，窄谱UVB具有更好的疗效、更长的缓解持续时间以及更优的安全性，因此在许多临床环境中是首选光疗选择。虽然PUVA（将外用或口服光敏剂补骨脂素与UVA照射联合）对重度或治疗抵抗病例更为有效，但由于长期皮肤恶性肿瘤风险、光老化风险以及胃肠道不适和瘙痒等全身性副作用，其使用率已下降。尽管光疗疗效确切，但受限于对专用设施和人员的需求，以及UV引起的不良反应（特别是长期暴露时）[6, 18]。

**1.2.3 传统系统性治疗**

系统性非生物制剂用于治疗中重度银屑病，特别是当局部治疗和光疗效果不佳时[19]。该类药物包括甲氨蝶呤、环孢素、维甲酸类、富马酸酯类和磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂。在生物制剂出现之前，甲氨蝶呤和环孢素被认为是中重度银屑病系统性治疗的主要药物，具有免疫抑制、抗炎和抗增殖活性。然而，长期使用受限于严重毒性，如肝毒性、肾毒性和骨髓抑制。环孢素口服给药，甲氨蝶呤可口服或注射给药；但注射给药的患者依从性通常较低，而口服途径的甲氨蝶呤存在饱和吸收现象，导致生物利用度变异[20, 21]。维甲酸类药物（如阿维A）通过正常化角质形成细胞分化以及发挥免疫调节和抗炎作用来发挥作用。它们可作为单药治疗或与其他药物联合使用以减少所需剂量并降低毒性。然而，阿维A具有高度致畸性，且伴有皮肤黏膜和代谢性副作用[22]。富马酸酯类，特别是单胺二羧酸二甲酯，长期以来在欧洲用于治疗中重度银屑病，并于2017年正式获得欧洲药品管理局（EMA）批准作为成人斑块型银屑病的口服治疗药物。单胺二羧酸二甲酯具有抗氧化、抗炎和免疫调节活性。尽管有效，富马酸的使用受限于胃肠道副作用、淋巴细胞减少和粒细胞减少[23, 24]。阿普米司特是一种选择性PDE4抑制剂，获批作为银屑病的口服治疗药物，可下调促炎细胞因子，同时保持良好安全性。然而，其高昂的费用以及某些地区有限的保险覆盖对其广泛应用构成重大障碍[25, 26]。

**1.2.4 生物制剂**

生物制剂通过选择性靶向TNF-α、IL-12/23、IL-17和IL-23等关键免疫介质，彻底改变了中重度斑块型银屑病的治疗。它们分为TNF-α抑制剂（阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗）、IL-12/23抑制剂（乌司奴单抗）、IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗、布罗达单抗、比美吉珠单抗）和IL-23抑制剂（古塞奇尤单抗、替西奇尤单抗、利桑奇尤单抗），主要以皮下注射方式给药，除英夫利昔单抗为静脉给药外。这些生物制剂通常耐受性良好，严重感染或恶性肿瘤的长期发生率较低。然而，IL-17抑制剂可能导致皮肤黏膜念珠菌病并加重炎症性肠病[27, 28]，部分研究报告某些TNF-α药物严重感染风险略有增加[29, 30]。矛盾性银屑病也有报告，特别是使用TNF-α抑制剂时，可能是由于免疫通路抑制后细胞因子失衡所致[17, 31]。尽管生物制剂疗效显著，但高昂费用仍然是主要局限，年度治疗费用从2007年的约21,000美元上升至2021年的超过47,000美元，对于利桑奇尤单抗等较新药物更是接近80,000美元。这些费用对医疗系统构成巨大的经济负担，并限制了许多患者的可及性，强调了更需要可负担且具有靶向性的递送策略[32]。

**2 银屑病管理的未满足需求**

如前所述，银屑病的治疗方案包括局部、口服和注射给药方式，尽管疗效尚可，但各自存在局限性。局部药物适用于轻度病例，但往往难以穿透银屑病皮损的角化过度、鳞屑性皮肤，需要更高剂量或频繁用药才能达到治疗效果。此外，其油腻质地可能负面影响患者依从性。

口服疗法虽然方便，但由于首过代谢和吸收受限等因素，生物利用度低且不稳定（如甲氨蝶呤的情况），并伴有胃肠道副作用，限制了长期使用。肠外给药制剂（例如某些传统全身用药和生物制剂）虽然疗效显著，但具有侵入性且需要专业人员操作，降低了患者依从性，尤其是在银屑病这种需要长期治疗的慢性、复发性疾病中尤为明显[33]。虽然探索新型抗银屑病药物仍是一条有价值的途径，但优化具有既定疗效和安全性的现有疗法，代表了一种在实际中提高治疗效果同时减少新药物开发和验证所需时间和资源的策略。例如，改进现有抗银屑病药物的递送机制可以显著提高其治疗指数。基于此，经皮给药途径提供了一种有前景的替代方案，通过将药物直接递送到病灶部位，克服了上述挑战，相比外用制剂实现了更高的局部药物浓度，相比口服疗法提高了生物利用度。它还提供了一种无创、患者友好的选择，相比注射剂可能提高长期依从性。经皮给药系统已从被动的第一代贴片发展到采用化学或物理增强剂的第二代方法，最终发展到第三代技术，即利用微针、热消融或电穿孔主动破坏角质层[34]。其中，微针因其能够无痛穿透加厚的银屑病表皮并将药物直接递送到炎症部位而脱颖而出，从而提高局部浓度，减少全身暴露及相关的不良反应，绕过口服降解和吸收限制，进而提高整体疗效和患者依从性（图2）。这使得微针成为优化现有及新兴抗银屑病疗法递送的有前景平台[33]。

图2：微针作为经皮药物递送平台相对于传统剂型（包括外用、肠外和口服剂型）的比较优势。插图由Biorender.com制作。

3 微针技术

微针代表了经皮药物递送的前沿技术，提供了一种混合平台，融合了注射剂型的高生物利用度与外用系统的无创和患者友好特性（图2）。这些微尺度装置由通常长度为25至2500微米的投影阵列组成，设计用于无痛穿透角质层而不刺激痛觉感受器或到达真皮层的血管化区域[35]。通过暂时破坏皮肤屏障功能，微针能够高效地将各种治疗药物（包括小分子、生物制剂和疫苗）递送至活性表皮和真皮浅层[36]。该递送方法已在广泛的病理状况中展现出治疗潜力，包括心血管、神经退行性、代谢、肿瘤及其他疾病[37]。另一方面，与口服途径相比，微针介导的递送绕过了肝脏首过代谢并避免了胃肠道内的降解，从而保留了负载治疗药物的药理完整性，同时避免了吸收限制和胃肠道副作用[36]。微针由多种材料制成，如硅、金属、陶瓷、玻璃、糖类和聚合物，采用光刻、微模具、增材制造和激光消融等精密技术制造[36]。

微针根据其药物释放机制分为多种类型，每种类型都有其独特的优势和局限性（图3）[38, 39]。固体微针采用穿刺贴片机制，主要由单一材料组成，不含嵌入的治疗药物。它们主要通过穿透角质层发挥作用，从而增强之前或之后使用的外用制剂的被动扩散。虽然这种方法可以促进显著的经皮通量，但存在剂量不一致、产生生物危害性锐器废弃物和可重复性有限等缺点，限制了其在临床环境中的实用性[40]。可溶性微针采用穿刺溶解递送模式，由载有治疗药物的水溶性或可生物降解材料制成。插入皮肤后，微针基质溶解或降解，实现负载药物的即时或控释。与固体微针相比，这些系统提供了更精确的剂量控制并消除了残留锐器废弃物的安全隐患；然而，其有限的载药容量限制了其在高剂量疗法递送中的适用性[41]。涂层微针是另一种类型的微针，采用涂覆穿刺方式发挥作用；它由实心微针阵列组成，在微针表面涂覆一层薄薄的治疗药物。应用于皮肤时，涂层迅速溶解，实现广泛治疗药物的高效递送，包括小分子、蛋白质、疫苗和颗粒系统。尽管结构简单，但由于可用于药物负载的表面面积有限，其使用主要限于强效药物[42]。另一种类型是水凝胶形成微针，采用穿刺释放机制，由可膨胀聚合物组成，插入皮肤后吸收组织间液（ISF）并形成连续的水通道，使贴片中或连接的储液器中的负载治疗药物能够扩散进入皮肤。该类型通过消除残留碎片风险提高了安全性，并支持负载治疗药物的延长控释。然而，其机械强度相对较低，可能阻碍有效的皮肤穿透。此外，由于药物释放缓慢，通常需要较长的作用时间，这可能导致皮肤刺激并影响患者依从性[43]。最后是空心微针，类似于皮下注射针，通过穿刺流动机制运作。它具有中央管腔，可直接将液体制剂注射到皮肤中。该类型微针提供最高的载药容量，与各种治疗药物载体具有广泛的兼容性，目前是最具临床先进性的微针平台，参与大多数使用微针的临床试验，并已用于两种市场上市的疫苗制剂。然而，结构脆弱和孔径堵塞风险等挑战仍然是实现一致可靠药物递送的显著障碍[39, 44]。

图3：根据药物递送机制对微针的分类。经许可复制自：[38]。版权所有2022，Elsevier。

这些微针类型中的许多已通过各种设计工程化，被探索用于经皮递送广泛的治疗药物以管理银屑病。其多功能性和适应性使其成为解决不同抗银屑病药物递送相关独特挑战的有前景平台。

4 微针技术在银屑病管理中的应用

微针技术已成为银屑病管理中的多功能和患者友好方法，通过使药物能够靶向、微创、无痛地直接穿透过度角化屏障递送，同时最大限度减少全身暴露，相比传统途径提供了显著优势。根据其设计和尺寸，微针可定制为实现局部或全身治疗效果。此外，它们与生物传感元件的集成以及流体提取能力支持诊断和疾病监测应用。图4示意性地说明了微针在银屑病中的治疗和诊断潜力，具体应用分别在4.1和4.2小节中进一步详述。4.1小节重点关注微针的治疗应用，详细说明其用于递送传统抗银屑病药物，包括外用疗法、光疗法、传统全身用药和生物制剂。该小节还专门探讨了微针介导的其他有前景药物递送，如植物疗法和批准用于其他疾病但在银屑病中显示出有益效果的超说明书用药。4.2小节随后讨论了微针在疾病诊断和监测中的新兴作用，突出了其在生物传感和基于流体的生物标志物分析方面的潜力。

图4：微针技术在银屑病护理中的应用：治疗和诊断。插图由Biorender.com制作。

4.1 治疗应用

4.1.1 外用疗法

如上所述，微针已成为一种有前景的策略，通过克服角质层屏障来增强抗银屑病药物的皮肤递送，从而提高炎症部位的药物可用性。多项研究已探索其在促进银屑病管理中常用外用药物渗透方面的潜力。例如，固体微针已被用作卡泊三醇应用前的预处理方式以增强其渗透性[45]。与单独外用卡泊三醇相比，微针预处理增强了该化合物的治疗疗效，在常用咪喹莫特（IMQ）诱导的斑块型银屑病小鼠模型中，表现为表皮增生减少和皮肤炎症细胞浸润减轻[45]。可溶性微针也被用于增强该类别药物的疗效。制备了负载卡泊三醇纳米悬浊液的可溶性微针贴片，其治疗疗效与含卡泊三醇的市场上市Daivonex软膏相当，同时解决了油腻剂型的缺点。该基于微针的系统改善了大鼠IMQ银屑病模型中的真皮渗透性和药物滞留，增强了药物性能和潜在的患者依从性[46]。钙调磷酸酶抑制剂他克莫司也被制成纳米晶负载的可溶性微针，增强了其在管理银屑病中的性能和治疗疗效[47]。虽然使用微针旨在解决由于他克莫司高分子量（822.05 Da）和银屑病皮肤特征性增厚导致的皮肤渗透性有限的问题，但将药物预先制成纳米晶有助于其在微针基质中的均匀分布，并改善皮肤应用后的药物溶解和扩散。这可能增强他克莫司等疏水性药物的载药效率和生物利用度[48, 49]。在这项研究中，该策略使皮内药物滞留量（约8 μg/cm2）比商用他克莫司软膏（约2 μg/cm2）增加六倍（离体猪皮肤）。在IMQ小鼠银屑病模型中，该基于微针的递送系统显著减轻了银屑病症状和组织病理学特征，与标准外用制剂相比，对银屑病皮肤中促炎细胞因子如TNF-α、IL-17A和IL-23的抑制作用更强[47]。在另一项研究中，使用固体微针装置（如微针滚轮）在离体猪耳皮肤和体内IMQ银屑病小鼠模型中预处理皮肤，随后应用商用他克莫司软膏，与未使用微针直接应用软膏相比，实现了增强的药物渗透、在皮肤层中的有效分布以及更优的药物治疗结果[50]。然而，在同一研究中，将他克莫司负载入纳米结构脂质载体并进一步将纳米颗粒负载入凝胶制剂中显示出比微针更优的特性，特别是在皮肤水合、药物滞留和控释方面，这归因于纳米载体的亲水性聚合物网络和富含脂质内核。虽然微针辅助递送提供了更高更快的药物渗透，但纳米载体-凝胶系统促进了药物在皮肤中的持续滞留和释放，并改善了皮肤水合（图5）。这些发现揭示了两者的权衡：微针通过增强皮肤渗透提供更快作用，而纳米载体-凝胶系统则有利于药物定位和持续释放[50]。其他皮质类固醇也被探索用于基于微针的经皮递送。例如，丙酸氯倍他索17-丙酯已成功掺入可溶性微针中，并在临床前模型中显示出与传统软膏制剂相当的抗银屑病疗效[51]。

图5：比较三种他克莫司外用递送方法的示意图：微针辅助应用商用他克莫司软膏、单独他克莫司软膏、以及负载他克莫司的纳米结构脂质载体（NLC）凝胶制剂，从左至右。经许可复制自：[50]。版权所有2022，Elsevier。

此外，通过对其成分进行战略性修改，可显著增强基于微针系统的治疗疗效。一个例子是将皮质类固醇倍他米松二丙酸酯掺入锌掺杂介孔二氧化硅纳米粒子中，随后将其嵌入由甲基丙烯酸酯化明胶水凝胶制成的可溶性微针中以实现控释[52]。在IMQ银屑病小鼠模型中，该复合系统相比倍他米松二丙酸酯乳膏、游离倍他米松二丙酸酯负载微针以及倍他米松二丙酸酯负载介孔二氧化硅纳米粒子负载微针，展现出更优的抗炎和抗痒活性。纳米粒子与微针基质成分之间的协同作用提供了对药物释放动力学的增强控制。此外，二氧化硅纳米粒子本身通过调节免疫细胞活化和炎症细胞因子表达表现出免疫调节特性，而锌掺杂增强了硅离子释放，进一步增强了生物活性[52]。在另一项研究中，将羟丙基β-环糊精整合到微针基质中，通过主客体包合络合促进疏水性皮质类固醇曲安奈德的负载，提高其溶解度和生物利用度[53]。当每周给药两次时，环糊精增强的微针在缓解小鼠模型中的银屑病样症状方面显著优于每日应用商用曲安奈德乳膏[53]。从另一个角度来看，纳米颗粒也被用于增强外用皮质类固醇的细胞内化。

在一项最近的研究中，地塞米松首先被封装入脂质体，然后被整合到可溶解微针中用于银屑病的治疗[54]。在该研究中，脂质体的大小和电荷均经过优化，以最大化皮肤滞留和细胞摄取，从而促进抗银屑病疗效。尽管100 nm的阴离子脂质体表现出更高的体外细胞内化率，但较大的脂质体（250–450 nm）在体内表现出更优的皮肤滞留，因此实现了更高的体内长期细胞递送，而250 nm的脂质体在细胞摄取与皮肤滞留之间提供了最佳平衡。值得注意的是，将脂质体表面电荷从负电改为正电显著改善了细胞内化和皮肤滞留（长达132小时），这归因于其带负电细胞膜之间有利的静电相互作用。与阴离子脂质体相比，这使IMQ小鼠模型的治疗效果显著改善。尽管阳离子脂质体由于血浆蛋白在其表面吸附后会被快速从体循环清除，在体内疗效有限，但通过微针进行直接皮内递送可规避这一问题。总体而言，该研究将脂质体整合入微针系统，有效解决了经皮递送和细胞递送两方面的障碍，为银屑病增强型糖皮质激素治疗提供了一个稳健的平台[54]。

从另一个角度来看，微针设计的创新也得到了应用，其中一例是开发了一种芯壳型微针系统，用于在皮肤内原位形成水凝胶[55]。在该系统中，地塞米松磷酸钠被装载于微针外壳中，而氯化钙被封装在芯部。应用后，钙离子向外扩散，与地塞米松磷酸钠相互作用并触发多种超分子微凝胶在真皮层中的自组装，形成药物库。这种配位驱动的水凝胶形成实现了持续药物释放，无需采用可能损害药物稳定性的剧烈外部交联方法（例如加热或紫外线照射）。形成的水凝胶网络由地塞米松磷酸钠中钙离子与磷酸基团之间的配位相互作用以及地塞米松类固醇核之间的疏水相互作用和氢键共同稳定[55]。

除制剂和设计方面的进展外，还开发了涉及外用制剂的联合疗法，以进一步提高银屑病的疗效。其中一种方法是利用可溶解微针联合递送天然抗氧化剂表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）与糖皮质激素地塞米松[56]。这一策略旨在减轻糖皮质激素耐药性，而后者部分归因于活性氧（ROS）水平升高[57]。该研究中使用微针不仅增强了地塞米松向银屑病病变部位的局部递送，而且还有潜力提高表没食子儿茶素没食子酸酯的生物利用度——该化合物因在肠道碱性环境中稳定性低而口服生物利用度较差[58]。此外，通过微针经皮递送可最大限度地减少表没食子儿茶素没食子酸酯口服给药所伴随的胃肠道和全身副作用。

综合来看，这些研究凸显了基于微针的系统在促进联合疗法、促进药物渗透、改善局部作用、提高生物利用度和实现持续释放方面的多功能性，这些对于银屑病的有效长期管理至关重要。

**4.1.2 光疗**

尽管微针辅助递送外用制剂在增强银屑病局部治疗方面已显示出巨大前景，但其在光疗中的应用仍基本未被探索。文献的全面回顾仅发现一项最近的研究，专注于开发一种光转换、可溶解、芯壳型微针系统，旨在提高PUVA疗法的精确性和安全性（图6）[59]。在这一创新系统中，微针芯部装载了光敏剂8-甲氧基补骨脂素和在上部应用部位发射紫外光的上转换纳米粒子，该紫外光由外部近红外（NIR）照射激发产生。纳米粒子和甲氧基补骨脂素均被封装在水凝胶微球中并加载到微针中，响应的基质金属蛋白酶（银屑病病变部位中普遍升高的蛋白酶）水平升高而释放。此外，抗炎化合物表没食子儿茶素没食子酸酯被装载并与苯硼酸修饰的透明质酸（HA）交联，形成ROS响应性微针外壳。这些外壳在ROS水平升高时降解，从而实现表没食子儿茶素没食子酸酯的局部释放，以对抗过度炎症并防止潜在的紫外线诱导损伤。通过允许在银屑病病变部位对UVA发射和补骨脂素释放进行时空控制，该微针平台最大限度地减少了脱靶暴露以及常规PUVA疗法常伴随的全身不良反应。该系统在IMQ银屑病小鼠模型中表现出显著的治疗改善，包括表皮增生减少、炎症性细胞因子下调，以及银屑病复发预防，凸显了微针在增强银屑病靶向光化学治疗方面的潜力[59]。然而，据我们所知，这目前是迄今唯一一项在PUVA疗法中利用微针的研究，凸显了这一明确的研究空白，并强调了进一步研究微针辅助、微创光疗策略的必要性，这些策略具有实现精确、局部治疗并改善安全性和疗效的潜力。

**4.1.3 传统全身治疗**

全身治疗仍然是中重度银屑病管理的重要组成部分，并且有时被推荐作为一线治疗，在升级到高效生物制剂之前进行。例如，在英国，国家健康与护理卓越研究所（NICE）的指南仅对对传统全身治疗反应不佳或对药物治疗存在禁忌症或合并症的病人推荐生物制剂[60]。因此，最近的进展着重于提高递送并最大限度减少副作用以促进疗效，特别是通过微针辅助给药等创新方法。在全身治疗选择中，甲氨蝶呤仍然被广泛使用，因其疗效、可负担性以及久经验证的长期安全谱，无论是单独使用还是与生物制剂或光疗法联合使用。具体而言，与生物制剂相比，甲氨蝶呤的成本显著更低，使其成为医疗资源有限或没有保险覆盖的病人首选方案[61]。此外，其数十年的临床使用建立了充分理解的安全谱、副作用范围和监测方案，而这些特征对于较新的生物制剂尚未完全确立。因此，许多研究集中于通过新型递送系统，包括基于微针的系统，改善甲氨蝶呤的疗效和安全谱。

可溶解微针是甲氨蝶呤递送研究中最常见的平台，与口服和注射途径相比已显示出良好的效果[62, 63, 64, 65, 66]。在一项研究中，甲氨蝶呤被简单地装载入用透明质酸制成的可溶解微针中，该材料因其生物相容性、高水溶性以及安全性而被选用，因为它天然存在于皮肤中[63]。基于微针制备过程中使用的药物浓度（5–50 mg/mL），这些贴片内装载了不同剂量的甲氨蝶呤（约7–65 μg/贴片），显示出明显的线性相关性。当应用于IMQ银屑病小鼠时，与口服给药等效剂量相比，甲氨蝶呤微针贴片在减少耳部厚度、表皮增生以及增殖生物标志物Ki67的表达方面表现出更优的疗效。要通过口服甲氨蝶呤达到相似的疗效需要加倍剂量，这导致全身毒性更高，表现为血清肝酶丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高[63]。在该研究中，由于微针基质的高溶解度，装载甲氨蝶呤的微针贴片每天应用一次即可产生充分的疗效。为了提高药物滞留并减少给药频率，研究人员通过修改微针的结构和组成来实现缓释性能。一种方法是将甲氨蝶呤纳入可分离、缓慢降解的微针针尖中，由聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）和聚乳酸的混合物组成，在IMQ小鼠模型中单次贴片应用（每贴片约140 μg甲氨蝶呤）后可实现长达近一周的持续药物释放。与两次皮下注射甲氨蝶呤相比，该系统在银屑病症状改善方面效果相当，表现为表皮厚度减少、促炎细胞因子水平降低以及免疫细胞向真皮和表皮浸润的减少。此外，该系统通过降低肝酶ALT和AST水平最小化了甲氨蝶呤的全身暴露和毒性[62]。其他研究使用了光交联聚合物以延长甲氨蝶呤的递送。例如，甲氨蝶呤被封装于用光交联甲基丙烯酰化透明质酸制成的微针针尖中[65]，或装载于改性明胶甲基丙烯酰与葛根素混合物中制成的针尖[66]，在微针应用后作为皮肤中的甲氨蝶呤库发挥作用。这些系统与皮下注射和口服甲氨蝶呤相比表现出增强的疗效，以IMQ银屑病小鼠模型中表皮厚度减少、免疫细胞浸润和促炎细胞因子水平降低为标准衡量[65, 66]。

此外，还探索了纳米粒子辅助的微针甲氨蝶呤递送，以进一步增强甲氨蝶呤的递送。报道了装载甲氨蝶呤的纳米粒子可改善甲氨蝶呤的皮肤渗透和持续释放[67]，或增强其对银屑病增殖性表皮角质形成细胞的摄取[64, 68]。例如，甲氨蝶呤被封装于壳聚糖包衣的空心介孔二氧化硅纳米粒子中，并使用可溶解微针进行递送。每三天一次地应用该制剂产生的疗效与每天应用装载游离甲氨蝶呤的可溶解微针贴片相当，并且优于每三天应用一次以递送相同剂量的装载甲氨蝶呤的可溶解微针贴片[67]。为限制脱靶毒性，研究人员还探索了增强甲氨蝶呤局部化和细胞摄取的策略。其中一种方法涉及靶向CD44，这是一种广泛表达于哺乳动物细胞表面的跨膜糖蛋白，并在炎症性银屑病病变部位过表达。在一项研究中，这是通过用HA修饰装载甲氨蝶呤的脂质体表面实现的，HA与CD44特异性相互作用[64]。采用类似策略，使用ROS响应性前药（MTX-TK-HA），通过将甲氨蝶呤与HA通过硫缩酮连接子连接而成。这种设计实现了ROS触发的甲氨蝶呤释放并改善了角质形成细胞的摄取[68]。在另一项研究中，自组装的HA纳米粒子与甲氨蝶呤偶联，通过纳米粒子的逐渐解离在单次应用装载纳米粒子的微针贴片后实现了CD44靶向和甲氨蝶呤长达七天的持续释放[69]。在所有这些研究中，纳米粒子都通过可溶解微针递送以增强甲氨蝶呤的局部化和细胞内化。除了可溶解类型外，中空微针也已被用于甲氨蝶呤递送研究，实现直接皮内注射，具有更高的递送效率和显著更低所需剂量（约为口服剂量的十分之一），以产生相当抗银屑病疗效同时减少全身副作用[70]。与可溶解微针相比，中空微针所需的甲氨蝶呤剂量不到一半以产生相似效果[70]，这与先前记录的[39]可溶解微针的低而可变的递送效率有关。此外，这些中空微针贴片被设计成具有灵活性以进一步增强其递送效率，正如先前报道的[39]。

**图6** 光转换微针贴片示意图，设计用于银屑病PUVA（补骨脂素+UVA）疗法。A) 外部近红外（NIR）照射激活微针贴片，导致局部UVA发射。B) 微针的病理响应机制：(i) 微针外壳对活性氧（ROS）水平升高作出响应而降解，(ii) 由银屑病病变部位存在的基质金属蛋白酶（MMPs）触发芯部激活。C) 开发的微针系统的治疗机制：(i) ROS响应性外壳释放表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）以减轻炎症并调节免疫反应；(ii) 从芯部释放上转换纳米粒子（UCNPs）和8-甲氧基补骨脂素（MOP），在NIR照射下抑制角质形成细胞过度增殖并抑制细菌生长。D) 微针贴片在咪喹莫特（IMQ）-银屑病小鼠模型中的应用，展示NIR介导的复发预防。缩写：HP：苯硼酸修饰的透明质酸聚合物；PVA：聚乙烯醇；TM：甘油三单硬脂酸酯。经允许转载自：[59]。版权所有2025年，作者，清华大学出版社出版。

使用微针进行银屑病的甲氨蝶呤联合疗法也已被研究并显示出良好的前景。例如，甲氨蝶呤与多酚表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）被共同装载于ROS响应性交联微针针尖中[71]。在该系统中，表没食子儿茶素没食子酸酯起到双重作用，作为结构组分，同时作为具有抗炎和抗氧化特性的治疗剂[72]。在ROS刺激下，表没食子儿茶素没食子酸酯被释放以清除银屑病皮肤中的过量ROS[71]。与单独装载任何一种药剂的微针相比，该联合系统在银屑病和预防小鼠模型中产生了更优越且更持久的疗效[71]。基于多酚的治疗前景，具有已证明抗增殖、抗炎和抗氧化活性的[73, 74]多酚化合物柚皮素，也被使用具有慢降解聚合物PLGA和聚乳酸制成的可分离针尖微针递送，用于银屑病的长期管理[62]。

通过该系统递送的白杨素在疗效上与甲氨蝶呤相当，且在安全性方面表现更优，具体体现为血清ALT和AST酶水平较甲氨蝶呤更低[62]。另一种联合治疗方案是将甲氨蝶呤与烟酰胺共递送，使用旨在实现持续释放的甲基丙烯酸酰壳聚糖水凝胶微针[75]。这些微针旨在减少给药频率和全身暴露，从而降低甲氨蝶呤的全身性副作用。另一方面，烟酰胺是一种维生素B衍生物，具有抗炎和水溶增强活性，可提高甲氨蝶呤在微针中的溶解度和载药效率，进一步增强抗银屑病疗效[76]。

除甲氨蝶呤联合方案外，其他具有治疗意义的药物也已通过微针联合递送用于银屑病管理。其中一种联合方案包括deucravacitinib（一种酪氨酸激酶2抑制剂）和卡泊三醇（一种维生素D3类似物）[77]。Deucravacitinib于2022年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人中重度斑块型银屑病，其通过选择性抑制酪氨酸激酶2，从而阻断IL-23、IL-12和I型干扰素信号通路——这些是银屑病发病机制的关键驱动因素[78]。尽管其具有临床疗效，但deucravacitinib与鼻咽炎、上呼吸道感染和带状疱疹等不良反应相关[78, 79]。此外，deucravacitinib禁用于严重肝功能损害或潜伏性结核感染的患者[80, 81]。这些安全性问题凸显了对口服制剂以外替代递送策略的需求，以在维持疗效的同时限制全身暴露。为此，基于微针的deucravacitinib经皮递送提供了一种有前景的方案，尤其是当其与卡泊三醇联用时，可同时实现对银屑病皮损的全身性和局部控制。Deucravacitinib靶向免疫失调的上游环节，而卡泊三醇则增强对角质细胞增殖和分化的局部调节。实际上，通过微针贴片共递送不仅减轻了IMQ银屑病小鼠的皮肤炎症和表皮增生，还抑制了脾脏中Th17细胞的分化，表明具有全身免疫调节作用。重要的是，该联合疗法优于任一药物单独治疗。对肝脏、肾脏、肺、心脏和脾脏等主要器官的组织学分析显示未见组织损伤，表明所开发的微针制剂具有良好的安全谱[77]。

富马酸盐是另一类成功转化为微针递送的全身给药制剂。在一项近期研究中，富马酸二甲酯被包封于调节性T细胞（Treg）来源的外泌体中，并通过可溶性微针递送用于银屑病管理（图7A）[82]。虽然富马酸二甲酯具有抗增殖和抗炎活性，但使用Treg外泌体旨在增强其在银屑病皮损中的滞留（图7B,C-i），并调节免疫功能和耐受性。Treg外泌体是由Treg内源性分泌的纳米囊泡，富含Treg相关细胞因子、微小RNA（miRNA）和蛋白质。除具有良好的生物相容性、低细胞毒性、免疫学惰性和高靶向能力外，这些外泌体在炎症环境中的稳定性优于Treg细胞本身，为治疗提供了潜在的替代方案[82, 83, 84]。在IMQ银屑病小鼠模型中，递送的富马酸二甲酯-Treg外泌体抑制了角质细胞增殖并减少了促炎细胞因子的释放，缓解了表皮增生和炎症（图7C-ii–iv）。此外，该联合方案通过减少Th17细胞群并促进Treg和耐受性树突状细胞的分化，显示出强大的免疫调节效果，对银屑病显示出良好的治疗前景（图7C-iii,iv）[82]。

图7：基于可溶性微针经皮递送包封富马酸二甲酯（DMF）的调节性T细胞（Treg）来源外泌体用于银屑病治疗。A）治疗策略和作用机制的示意图，突出显示递送物对银屑病皮损的免疫调节、抗增殖和抗炎作用。B）咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠在给予载Ce6微针或外泌体包封Ce6（rExo@Ce6）微针后不同时间点的体内荧光成像（Ce6作为模型药物）。C）（i）与面板（B）相对应的定量荧光分析。（ii）从第0天到第7天记录的总银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分，涉及六组：健康对照组（G1）、IMQ银屑病模型组（G2）、以及接受以下治疗的IMQ银屑病小鼠：空白微针（G3）、载DMF微针（G4）、空外泌体（rExo）载药微针（G5）、载rExo@DMF微针（G6）。使用ELISA法检测皮损组织中细胞因子水平：（iii）促炎细胞因子IL-17A和（iv）抗炎细胞因子IL-10。经许可转载自：[82]。版权2025，Acta Materialia Inc.

另一种成功通过微针递送的免疫抑制剂是环孢素A，它是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，具有强效的抗银屑病活性[85, 86]。尽管该药在银屑病管理中效果显著，但长期全身给药受限于相关副作用，包括肾毒性、恶性肿瘤和高血压，将该药物的治疗方案限制在最多两年[87]。此外，其高分子量（1202.61 Da）和不良的水溶性为局部或经皮递送带来了显著挑战[88, 89]。虽然直接皮损内注射已显示出显著的临床获益，但由于其侵入性和反复注射带来的不适，患者对此方法耐受性差[89]。在这种情况下，微针提供了一种有前景的替代方案，可以递送各种载物，无论其极性如何和分子量大小[39]。事实上，在一项使用可溶性微针向大鼠递送环孢素A的研究中，报告了改善的药代动力学特征，包括延迟的Tmax（微针为8小时，口服为2小时）和降低的Cmax（微针约为16 ng/mL，口服约为18 ng/mL），但生物利用度较口服给药提高了2.7倍。尽管口服给药和微针使用后环孢素A的Cmax无显著差异，但微针能够在长达72小时内将环孢素A的血浆浓度维持在5 ng/mL以上，而口服给药仅为24小时，表明微针递送后的吸收更为缓慢[85]。这种增强的生物利用度，连同降低的全身暴露，意味着可能在不影响疗效的前提下减少不良反应。另一种成功递送环孢素A的微针类型是包被型微针[86]。在该研究中，递送环孢素A的包被微针在IMQ小鼠模型中提供的PASI评分改善效果与口服治疗相当，但对皮损组织中促炎细胞因子的抑制作用更为显著[86]。PASI是评估银屑病严重程度的一种广泛接受且经验证的工具。作为评估最常见的银屑病类型——斑块型银屑病的金标准，PASI根据三个主要参数评估疾病严重程度：鳞屑、红斑和皮肤厚度，并在四个解剖区域进行评估：头部、躯干、上肢和下肢[90]。此外，将包封于立方体的环孢素A和甲氨蝶呤通过可溶性微针共递送，在体外（脂多糖诱导的HaCaT细胞炎症）和体内（IMQ诱导的银屑病小鼠模型）均产生了协同治疗效果。微针治疗组的PASI评分显著低于口服相同药物组合的小鼠。此外，与口服给药相比，微针给药将甲氨蝶呤和环孢素A的半衰期分别延长了约五倍和三倍，并将Tmax分别提高了约十倍和八倍。虽然甲氨蝶呤和环孢素A的Cmax值分别约为游离口服药物的0.6倍和1倍，但血浆AUC甲氨蝶呤增加了六倍以上，环孢素A增加了二十倍，反映了增强但受控的全身暴露[91]。

**4.1.4 生物制剂**

尽管靶向TNF-α、IL-17、IL-12/23和IL-23的生物制剂疗法已彻底改变了银屑病治疗格局，但其对全身给药（主要通过皮下或静脉注射）的依赖存在若干缺点。这些缺点包括全身性免疫抑制、冷链物流要求、需要专业人员操作、高成本以及因注射不适导致的患者依从性降低[28, 33]。在此背景下，基于微针的递送系统作为一种极具吸引力的替代方案脱颖而出，为生物制剂直接递送至银屑病皮损提供了微创的靶向皮肤策略。这种方法可以提高药物在病变部位的生物利用度，同时限制全身暴露，从而改善安全性、疗效和患者依从性。尽管具有如此强的理论依据，微针在银屑病生物制剂递送中的应用仍然极为缺乏研究，与其在光疗中的有限使用情况类似。只有少数临床前研究探讨了该方法在生物制剂递送方面的可行性和治疗潜力。

在一项2015年的奠基性研究中，Korkmaz等人使用羧甲基纤维素制备了尖端载药可溶性微针贴片，用于抗TNF-α单克隆抗体的局部皮内递送。通过将抗体载量限制在微针尖端，该系统实现了高效递送并最大限度减少药物浪费，考虑到生物制剂的高成本，这是一个重要考量。有趣的是，室温制备过程在体外保留了抗体构象依赖性结合活性，无需特殊的制备条件，否则会增加制造复杂性和成本。当应用于小鼠银屑病样皮损时，这些微针贴片显著减少了表皮厚度和IL-1β表达，确认了递送抗体的体内功能完整性[92]。在此基础上，同一研究团队于2016年报道了一项后续研究，使用类似的尖端载药微针系统递送聚合物偶联的抗TNF-α单克隆抗体。简言之，将抗体与高分子量HA偶联旨在延缓其从递送部位扩散，改善其在皮肤中的滞留，同时保持生物活性和靶点结合能力[93]。最近，Guo等人（2022）开发了一种载有IL-17单克隆抗体和MXene（一种具有高光热转换效率的材料）的光热响应HA微针贴片。在近红外光照射下，局部加热诱导微针溶解并控制抗体释放。在IMQ小鼠银屑病模型中，该系统优于腹腔注射的IL-17抗体，实现了更大的表皮增生和促炎细胞因子水平（包括INF-γ、IL-6、IL-22、IL-17A和IL-23A）的降低[94]。

**4.1.5 其他治疗选择**

为了进一步优化银屑病管理，相关努力已扩展到重新制剂现有疗法之外，以寻找可能提供更好疗效和更优安全谱的替代治疗药物。虽然微针为局部皮肤递送提供了一种微创策略，但其使用并不能完全消除全身吸收。因此，全身性副作用以及治疗成本高等问题，尤其是在生物制剂的情况下，即使在微针辅助递送传统抗银屑病药物的情况下仍然相关。此外，某些当前药物的疗效可能仍不最佳，特别是在难治性或复发性疾病患者中。这些挑战推动了替代药物的探索，包括超说明书小分子[95]和具有生物活性的天然化合物[96]，它们可能更具成本效益、具有良好安全谱并表现出增强的疗效。相应地，这些超说明书药物和天然产物中的几种已被纳入基于微针的递送系统，其抗银屑病潜力得到了研究，详情在本小节中讨论。

**超说明书药物。** 一系列最初未批准用于银屑病的药物已在疾病管理中显示出治疗前景。其中一种药物是雷帕霉素，一种具有抗增殖特性的免疫抑制药物，据报道其局部作用于皮损而非全身发挥作用[97, 98]。然而，由于其不利的光化学性质（包括高疏水性（log P = 4.3）和大分子量（MW = 914 g/mol）），限制了其被动皮肤渗透，使局部递送以实现更局部化的作用变得困难，给稳定的局部或经皮制剂的开发带来复杂性，并导致体内生物分布不佳[99, 100]。为克服这些局限性，微针技术已被探索用于其递送。例如，已开发出掺入载雷帕霉素的立方体液晶纳米颗粒的可溶性微针，以实现药物的局部皮肤递送和持续释放[101]。另一种虽未批准用于银屑病但显示出前景潜力的药物是JAK抑制剂托法替布[102]。该药目前获批用于类风湿性关节炎、银屑病关节炎和溃疡性结肠炎[103]。商品化的托法替布以含其枸橼酸盐的口服片剂形式供应。然而，口服给药与全身性副作用相关，如胃肠道紊乱、上呼吸道感染、头痛和血栓风险增加[104, 105]。这凸显了对局部递送策略的需求，以限制其全身暴露。在一项近期研究中，通过先用微针对离体人类尸体皮肤进行预处理以在药物应用前创建微通道，实现微针辅助的托法替布枸橼酸经皮递送，与单独外用相比，药物渗透性增强了多达28倍（约315 μg/sq.cm对11 μg/sq.cm）。此外，将微针与离子电渗（0.5 mA/sq.cm）联合使用，与单独使用离子电渗相比，大幅增强了托法替布枸橼酸的递送（约567 μg/sq.cm对62 μg/sq.cm）[106]。

本研究中使用微针旨在将药物局部定位在皮肤受影响的部位，同时增强托法替布柠檬酸的渗透性；渗透性低是由于托法替布柠檬酸的离子化和亲水性阻碍了其穿越亲脂性角质层的能力[106]。其他类型的微针也已被探索用于递送托法替布柠檬酸。由水溶性聚合物聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮组成的溶解性微针被用于递送托法替布柠檬酸以管理银屑病[107]。在同一项研究中，设计了具有核壳结构的微针以增强药物稳定性和载药效率。在该设计中，托法替布柠檬酸以粉末形式负载在核心中，而外壳由凝胶形成材料和水溶性赋形剂（如氯化钠或山梨醇）配制而成。使用时，赋形剂溶解形成孔隙，允许核心药物扩散。在比较评估中，常规溶解性微针表现出卓越的递送性能，在24小时内体外向/穿过皮肤递送了5685微克药物（约占总药量的61%），相比之下，基于氯化钠的核壳微针为2158微克（约44%），基于山梨醇的版本为666微克（约14%），对照托法替布乳膏为1393微克（约28%）。尽管它们前景广阔，但核壳微针在设计和组成上需要进一步优化以匹配或超越溶解性类型的效率，以充分利用其潜力[107]。从载药角度来看，核壳微针能够纳入多达4.87毫克托法替布柠檬酸，而溶解性微针为9.39毫克。溶解性微针更高的载药量归因于在针部分和贴片底板（衬层）中同时载药。虽然底板中的药物并非全部递送，由于缺乏皮肤渗透，但考虑到托法替布柠檬酸的亲水性（log P = 1.808），仍可能发生部分扩散[107]。植物药。天然化合物因其广泛的生物活性，包括抗炎、抗氧化、免疫调节和抗增殖作用，在银屑病管理中引起了越来越多的关注。通过同时靶向多个病理途径，这些药物提供了传统治疗的有前景的替代或辅助方案。其中，人参皂苷Rg3是一种从人参中提取的三萜皂苷，已显示出强效的抗银屑病活性。在Huang等人的研究中，人参皂苷Rg3被纳入脂质体负载的溶解性微针中以管理银屑病，利用其抗炎、免疫调节和抗血管生成特性[108]。该化合物通过下调关键促炎细胞因子的产生并抑制STAT3/p-STAT3信号通路发挥其治疗作用[109, 110]，这对银屑病皮肤中的角质形成细胞过度增殖和免疫失调至关重要[111]。使用微针和脂质体进行人参皂苷Rg3递送旨在增强其溶解性、渗透性和局部皮肤靶向递送。开发的微针贴片成功地在IMQ银屑病小鼠模型中局部和全身性地缓解了银屑病病理特征，通过减少表皮厚度、真皮乳头水肿和促炎细胞因子水平（如IL-17、IL-23和TNF-α）[108]。另一种被研究其抗银屑病潜力的化合物是倍半萜类化合物β-长叶烯。该化合物此前已被证明能诱导多种癌细胞系的凋亡，抑制炎症，并表现出抗氧化活性[112, 113, 114, 115]，表明其在银屑病管理中的前景。然而，其高亲脂性（log P = 4.79）和低口服生物利用度（29.85%）限制了其通过传统途径的临床应用[116]。鉴于此，Wang等人开发了用于其经皮递送的溶解性微针[117]。在体内，开发的β-长叶烯负载贴片通过促进角质形成细胞凋亡、抑制其增殖和抑制M1型巨噬细胞浸润，显著缓解了IMQ小鼠模型中的银屑病症状。体外研究进一步证实了β-长叶烯的双重作用：直接诱导银屑病角质形成细胞凋亡，并通过抑制M1巨噬细胞的细胞因子产生间接抑制角质形成细胞炎症[117]。另一种使用微针有效递送用于银屑病管理的天然化合物是五环三萜类化合物莫诺苷Ic。该化合物具有抗炎、免疫调节和ROS清除活性，以其对皮肤疾病的治疗活性而闻名[118, 119, 120]。在最近的一项研究中，莫诺苷Ic被负载在ROS响应性水凝胶微针中，以实现靶向、炎症触发的药物释放。该系统确保了在IMQ小鼠模型中的炎症银屑病部位进行局部药物递送，从而最小化脱靶效应，同时有效减少炎症并促进组织修复[120]。姜黄素是一种从姜黄中提取的多酚类化合物，由于能够选择性抑制磷酸化激酶，从而下调银屑病的关键炎症途径，如IL-23/IL-17A轴和NF-κB信号通路[121]，已被广泛研究用于银屑病管理。尽管姜黄素具有令人信服的药物化学特性，但其临床应用受到其不良的物理化学和药代动力学性质的严重限制：水溶性差、渗透性差、代谢快、化学不稳定性和口服生物利用度低[122]。这些局限性突显了替代递送策略（特别是基于微针的经皮系统）增强其治疗潜力的可行性。在这方面， researchers have developed several microneedle systems, integrated with various advanced technologies, to optimize curcumin delivery for psoriasis management. 在一项研究中，各种姜黄素负载的纳米粒配方，如PLGA聚合物纳米粒、脂质体和纳米晶，被纳入溶解性微针贴片中，以增强姜黄素的溶解性、稳定性、生物利用度、微针内均匀分布以及细胞摄取[123]。其中，PLGA纳米粒在HaCaT角质形成细胞中表现出最高的细胞摄取[123]。另一种方法是将姜黄素与白蛋白结合并进一步封装到细胞外囊泡中，以增强稳定性、细胞摄取和生物利用度[124]。该方法使姜黄素稳定性比其游离形式和未含白蛋白的囊泡封装形式提高了5倍以上[124]。此外，设计了一种ROS响应性递送系统，使用含有过氧化氢（H2O2）敏感的过氧草酸酯键的交联环糊精基金属有机框架[125]。这些纳米粒被负载到由具有天然抗氧化和抗炎活性的天然沙参多糖组成的溶解性微针中，在银屑病病灶处清除ROS，并通过协同抗炎作用增强姜黄素的治疗效果[125]。还开发了一种含有姜黄素的双药微针系统，用于在糖尿病（由于共同的炎症机制而常见的合并症）存在的情况下管理银屑病。在此方法中，姜黄素被封装在PLGA纳米粒中并纳入溶解性微针中进行持续局部释放，而二甲双胍则以游离形式负载在单独的微针中进行快速全身吸收[126]。两种药物都作为NF-κB通路抑制剂，通过抑制炎症、角质形成细胞增殖和胰岛素抵抗，提供协同抗银屑病和抗高血糖作用[126]。在所有上述以姜黄素为重点的创新研究中，开发的系统在不同临床前模型中均显示出缓解银屑病的令人信服的结果。其他天然产物也被研究用于微针介导的银屑病治疗递送。例如，黄酮类化合物洛克拉明被封装在脂质体中，以增强皮肤渗透性、保留和细胞摄取。这些脂质体进一步整合到HA溶解性微针中，以靶向在银屑病病灶中高度表达的CD44受体。洛克拉明的治疗效果归因于其调节银屑病中性粒细胞环境的能力，从而减少促炎细胞因子和趋化因子的产生，并抑制角质形成细胞增殖[127]。从大麻中获得的酚类化合物大麻二酚已显示出显著的抗炎和抗氧化活性[128]。在银屑病中，大麻二酚通过抑制NF-κB炎症通路，减少角质形成细胞增殖和炎症发挥其潜力。通过凝胶形成微针递送，大麻二酚表现出与治疗对照他克莫司乳膏相当的疗效，在临床前模型中缓解局部和全身疾病表现[129]。另一种有前景的多酚类化合物黄芩苷通过自组装纳米粒（由腐殖酸和铕离子组成）的封装负载到微针中。黄芩苷通过清除氧和氮自由基表现出抗炎和抗氧化活性[130]。由于黄芩苷的亲脂性和低分子量，纳米粒封装改善了其溶解性、微针均匀性和皮肤保留。此外，制备的纳米粒在1064 nm的NIR-II光照射下表现出优异的光热性能，实现了按需、光触发的释放和增强的皮肤渗透[130]。此外，受中国传统火罐疗法启发，开发了一种独特的火罐启发的负压微针注射系统，用于多酚类化合物阿魏酸和生物碱类化合物小檗碱的双递送（图8）[131]。该系统旨在通过在增厚的斑块状银屑病皮肤上施加局部负压，增加微针渗透深度、改变皮肤结构并增强渗透性，以改善微针穿透性。此外，两种负载的化合物通过分子间力共组装成纳米粒，以进一步增强穿透增厚的银屑病皮肤的能力。虽然小檗碱具有抗氧化、抗炎和抑制微生物生长的特性[132]，阿魏酸表现出ROS清除、抗氧化和抗炎活性[133]，从而协同作用产生强效的抗银屑病活性。确实，在IMQ小鼠模型中，开发的平台显著减少了银屑病的标志性病理特征，包括表皮增厚和升高的生物标志物，如IL-22、IL-17、Ki67、CD3和CD68，结果与或优于水杨酸处理的对照组[131]。图8 示意图展示了通过负压溶解性微针系统（受火罐疗法启发）递送小檗碱-阿魏酸纳米粒（BFN）以管理银屑病。A）示意图显示银屑病皮肤增厚及其对药物渗透产生的屏障。B）BFN的自组装机制示意图。C）研究的灵感来源：中国传统火罐疗法。D）BFN负载微针结合负压进行银屑病治疗，突出相关的治疗机制。经[131]许可转载。版权2025，Elsevier。4.2 治疗创新：新兴的微针基经皮技术和生物工程策略。尽管基于微针的经皮递送系统作为传统银屑病递送系统的局部、微创替代方案已显示出前景，但它们仍面临诸如药物溶解性有限、皮肤保留不足和某些治疗药物疗效降低等挑战。为了解决这些局限性，近期努力集中在将微针平台与创新技术相结合，以增强药物递送性能和治疗效果。除了这些组合方法外，本节还突出了新颖的抗银屑病靶点以及开发的微针基系统作为独立治疗用于银屑病管理。这些进展共同代表了新一代用于银屑病管理的微针基经皮策略，旨在克服传统治疗和早期微针应用两者的不足之处。近年来银屑病管理最具创新性的方法之一是使用调节性T细胞（Tregs）进行治疗，因为Tregs在维持免疫耐受中发挥着核心作用。银屑病病灶以Tregs缺乏或功能障碍为特征，导致效应T细胞激活不受控制并引发慢性炎症[134]，这突显了基于Tregs的治疗在银屑病管理中的潜力。然而，Treg治疗面临重大挑战，包括体内细胞稳定性差、可塑性以及因此导致的功能丧失，以及全身递送时缺乏组织靶向性。为克服这些局限性，近期一项研究引入了一种穿孔微针基递送平台，支持Tregs存活并促进其局部微创移植到银屑病皮肤中[135]。微针外壳提供了宽敞的腔室和通道，核心中负载含有Tregs的明胶凝胶，确保细胞存活并维持其功能。负载的Tregs通过设计的通道从穿孔微针中迁移出来，进入银屑病病灶发挥其免疫抑制功能，而微针基质本身由聚(丙烯酸丙酯-co-甲基丙烯酸甲酯)制成，被皮肤中的酯酶降解以释放脂肪酸，从而增强Tregs中Foxp3的表达，加强抑制性免疫治疗以缓解银屑病症状。确实，这种方法显著改善了IMQ小鼠模型中的银屑病症状，包括减少白细胞浸润（特别是中性粒细胞）、抑制促炎细胞因子、增加抗炎细胞因子的分泌以及恢复免疫平衡（图9）[135]。为进一步解决Tregs的局限性，近期策略转向使用Tregs衍生的外泌体，通过HA溶解性微针贴片递送，以局部恢复免疫平衡。这些Tregs衍生的外泌体携带免疫抑制细胞因子和miRNAs，下调Th17/IL-23通路并诱导调节性免疫细胞分化，如Tregs和耐受性树突状细胞，在全身免疫抑制的同时缓解银屑病症状。此外，将Tregs基方法与其他治疗相结合，如本研究中抗增殖和抗炎的富马酸二甲酯，已显示出协同益处，提供了一种多靶向策略来解决银屑病的复杂发病机制。虽然在外泌体中载药增强了其在皮肤中的保留，但使用微针递送这些外泌体 enhanced their permeation as well as localization within the skin[82]。图9 A）示意图展示了负载调节性T细胞（Tregs）的穿孔微针贴片用于银屑病管理。

B) 穿孔微针的照片和扫描电镜图像；比例尺分别为300、200、300和200 μm（从左至右）。C) 从左至右分别为：表皮厚度、病变中CD45?细胞数量，以及通过ELISA量化的银屑病病变中促炎（IL-6）和抗炎（IL-10）细胞因子的浓度。G1：健康小鼠；G2：咪喹莫特（IMQ）银屑病模型（未治疗）；G3：穿孔空白微针治疗的IMQ小鼠；G4：静脉注射Treg细胞的IMQ小鼠；G5：皮内注射Treg细胞的IMQ小鼠；G6：Treg-穿孔微针（由聚甲基丙烯酸甲酯制成，不具备释放脂肪酸能力）治疗的IMQ小鼠；G7：Treg-穿孔微针治疗的IMQ小鼠。经许可转载，来源：[135]。版权所有2023年，美国科学促进会。一种有前景的仿生平台涉及通过微针介导的透皮硫化氢（H?S）气体疗法，靶向银屑病的炎症成分[136]。这一构想源于富含硫的温泉在炎症性疾病（包括银屑病）治疗中的历史应用[137, 138]，以及科学证据表明这些温泉能减少促炎细胞因子的产生并增强抗炎细胞因子[139]。基于此思路，研究人员开发了微针贴片，将H?S递送至皮肤用于银屑病管理[136]。作为H?S的来源，由苯硼酸修饰的透明质酸（HA）和肽类H?S供体制备的酶响应性H?S供体纳米颗粒被制备并载入HA溶解性微针中。简言之，纳米颗粒在皮肤的含水条件下释放H?S，由氨基肽酶N和广泛存在于银屑病皮肤中的碳酸酐酶触发。该微针贴片成功减少了IMQ银屑病小鼠模型中的表皮厚度和促炎细胞因子水平，并诱导了巨噬细胞向M2表型极化[136]。从另一角度来看，气体生成不仅作为治疗剂，还被用来增强抗银屑病药物的透皮递送，通过改善药物在增厚银屑病皮肤中的渗透，克服了被动扩散的局限性以及传统微针系统渗透力不足的问题。研究人员开发了活微生物驱动的微针微型引擎，主动将药物有效载荷推入更深层组织[140]。在这一创新系统中，可产生气体的活细菌气杆菌（Enterobacter aerogenes）被封装在微针基质中。通常，这些微生物利用微针中共载的葡萄糖原位产气，产生气动力量，将药物从针尖推入皮下层。该机制实现了对药物递送深度和速率的精确控制，递送渗透深度较传统微针提高了超过200%，可达皮肤表面以下1000 μm。在IMQ银屑病小鼠模型中，该平台成功将卡泊三醇递送至更深的炎症组织，加速了症状消退。通过克服厚斑的结构阻力并实现可控推进，这种生物活性气体驱动的微针系统显著提高了透皮渗透率和治疗效果[140]。从另一角度来看，银屑病的长期有效管理需要同时应对急性炎症和导致疾病复发的免疫记忆。最近报道的聚多巴胺/曲格列本/巨噬细胞膜包覆纳米颗粒并载入微针贴片的系统，通过将促炎细胞因子清除与选择性耗竭复发介导的CD8?组织驻留记忆T细胞（CD8? TRM）相结合来应用这一概念[141]。在该结构中，曲格列本破坏了脂肪酸氧化——这是CD8? TRM长期存活所必需的——而包裹纳米颗粒的巨噬细胞来源膜则展示了一系列细胞因子受体，可吸附多种炎症细胞因子。将这些纳米颗粒嵌入HA溶解性微针确保了高渗透效率和纳米颗粒及其载荷在皮肤中的长期滞留。在临床前模型中，该微针贴片显示出优于卡泊三醇等传统药物的治疗效果，不仅缓解了银屑病炎症，还通过耗竭TRM细胞和广泛抑制炎症信号显著降低了复发率[141]。基于同样的多靶点概念，第二种微针平台递送了仿生纳米诱饵，将细胞因子清除与主动病变锚定相结合。这些纳米诱饵是双细胞膜包覆的脂质体，经IV型胶原蛋白靶向肽功能化修饰。IV型胶原蛋白在银屑病皮肤的细胞外基质中过度表达，这促进了纳米诱饵向富含促炎细胞因子的区域靶向。膜来源于巨噬细胞（RAW 264.7）和角质形成细胞（HaCaT），经融合后包覆在经IV型胶原靶向肽修饰的阳离子脂质体上，随后载入HA基溶解性微针以实现成功的皮肤沉积和滞留。一旦定位于皮肤中，诱饵作为分子"海绵"，螯合多种可溶性介质（如IL-17A和TNF-α），从而在角质形成细胞过度增生和全身慢性炎症的上游中断细胞因子级联反应。虽然微针递送促进了渗透，但胶原亲和力显著延长了皮内滞留时间（据报道超过120小时），产生了持续的抗炎效果（血清和皮肤中TNF-α、IL-17、IL-23和IFN-γ水平降低），红斑快速消退，以及皮肤厚度减少（约58%），在临床前IMQ模型中得到了验证（图10）[142]。图10 A) IV型胶原靶向/双细胞膜包覆/阳离子脂质体纳米诱饵的组成示意图及其在银屑病管理中的应用。B) 通过ELISA测定的不同细胞因子血清水平。C) 应用载有ICG标记的IV型胶原靶向肽/双细胞膜包覆/阳离子脂质体纳米诱饵系统（CRHM@lip）与不含IV型胶原靶向肽的诱饵系统（RHM@lip）纳米诱饵的小鼠在近红外II区（NIR-II）体内荧光成像后定量的相对荧光强度。D) 不同组小鼠的表皮厚度。G1：健康小鼠；G2：IMQ小鼠模型；G3：脂质体载入的微针；G4：双细胞膜包覆/阳离子脂质体纳米诱饵载入的微针；G5：IV型胶原靶向肽/双细胞膜包覆/阳离子脂质体纳米诱饵载入的微针。经许可转载，来源：[142]。版权所有2025年，作者，清华大学出版社出版。与这些策略一致，最近提出了一种双功能微针平台，可在多个时间点程序化调节巨噬细胞行为，以改善银屑病的免疫调节。该系统采用分段微针设计：一个快速溶解的HA基座释放IL-13以抑制炎症，并通过靶向M1巨噬细胞上的CD44受体促进M1向M2巨噬细胞的即时极化；以及植入皮肤的缓慢释放巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的甲基丙烯酸酯化明胶水凝胶尖端，以局部招募和重新编程巨噬细胞。这种组合既实现了短期抗炎活性，也实现了长期免疫微环境重塑。体外实验中，该系统有效使脂多糖刺激的巨噬细胞重新极化，并升高了IL-10和IL-4水平；体内应用于IMQ小鼠模型后，TNF-α、IL-17A和IL-23A显著下调，促进了症状的显著改善。因此，这一双功能微针系统代表了一个有前景的平台，不仅对抗了急性炎症，还建立了持久的免疫调节反馈环路，为长期银屑病缓解和更广泛的自身免疫性疾病应用提供了新途径[143]。有趣的是，用于银屑病管理的新兴微针技术正在超越细胞外细胞因子中和或免疫调节，转而靶向维持银屑病炎症的细胞内机制。一个新颖的例子是微针辅助基因编辑系统，旨在将CRISPR-Cas9复合物直接递送至皮肤组织，以敲低NLRP3——一种与慢性炎症性皮肤病（包括银屑病）炎症反应激活相关的炎症蛋白超分子复合物，同时也与糖皮质激素耐药的发展有关。这些贴片同时递送地塞米松以有效缓解银屑病患者症状。由此开发的由HA和胶原三肽制成的微针贴片，整合了载有地塞米松的PLGA纳米颗粒和聚合物/Cas9纳米复合物以实现增强的细胞内递送，在遗传水平上下调角质形成细胞和免疫细胞中的NLRP3表达，并提高对共递送糖皮质激素的敏感性。另一方面，地塞米松已被充分证实能在其转位过程中诱导核孔扩张，这可能有助于共递送基因编辑剂的核输入。此外，微针贴片所使用的基质材料促进了胶原蛋白合成，减少了经表皮水分丢失，并促进了皮肤病变的组织修复。总之，通过溶解性微针递送，该系统实现了精确的局部基因编辑，同时最大限度地减少了脱靶效应或全身暴露，为皮肤科的透皮基因治疗开辟了新的途径[144]。用于银屑病管理的互补策略涉及管理氧化应激——这是银屑病恶化的一个重要因素。在此背景下，研究人员设计了一种基于补偿效应的HA溶解性微针贴片，共同递送ROS清除DNA纳米结构和IL-17A小干扰RNA（siRNA），以打破氧化损伤和炎症的恶性循环。虽然微针促进了皮肤渗透和载荷滞留，但DNA纳米结构保护siRNA、清除和中和ROS，并促进抗炎反应。事实上，该微针系统在IMQ小鼠模型中表现出抗炎效果，通过巨噬细胞向M2表型极化得到证实，降低了IL-17A和其他促炎细胞因子的表达，并增加了脾脏中抗炎细胞因子IL-10水平和Treg细胞比例。此外，所开发的贴片有效抑制了由IL-17A初始触发的异常角质形成细胞增殖[145]。在此类不断增长的微针清除技术中，另一个平台被开发用于靶向游离DNA——游离DNA在银屑病中异常升高，是其发病和进展的关键触发因素。在该平台中，生物碱功能化壳聚糖阳离子微针被设计用于在银屑病真皮层直接静电结合和清除游离DNA。通过在源头中和这种DNA，微针中断了慢性炎症的上游触发因素之一，减少了下游细胞因子产生和免疫细胞浸润。在IMQ银屑病模型中，本研究中使用该微针系统治疗的组别PASI评分与正常（健康）对照组相当。与临床药物卡泊三醇相比，这些微针能够更快速、更有效地治疗银屑病[146]。超越使用微针的化学和生物干预，光响应微针系统作为一类创新的银屑病疗法应运而生，利用光能实现局部、非侵入性的免疫调节[147, 148]。这些系统专门设计以克服皮肤的光学局限性，这些局限性体现在其异质性以及通过血红蛋白、黑色素和角蛋白等成分反射、吸收和散射光的能力上，这对深部组织靶向构成了重大挑战。光疗主要包括两种主要技术：光热疗法，即将光转化为热以消融病变细胞；以及光动力疗法，即使用光敏剂产生ROS以清除靶细胞。在一项近期研究中，开发了具有两段式结构的微针贴片，将微针贴片的透明聚甲基丙烯酸甲酯主体用于高效皮下光传导，与载有MXene的光热尖端结合以提高疗效。这种架构使高达80%的近红外光能到达皮肤表面以下500 μm处，增强了局部光热转换，同时最小化了表面加热。在临床前IMQ模型中，该系统显著改善了治疗效果，尤其是当与M2巨噬细胞来源的外泌体联合使用时，可靶向促炎巨噬细胞并实现抗炎和免疫调节活性。这提供了一种光热疗法与免疫调节的精确、微创协同方法[147]。类似地，开发了一种载有黑磷的反蛋白石微针贴片，并利用智能水凝胶架构实现按需、光触发的药物递送和实时释放监测。通过纳米颗粒组装、反相复制和微模具工艺组合制备，每个微针由N-异丙基丙烯酰胺/聚乙二醇二丙烯酸酯水凝胶的反蛋白石支架组成，其3D多孔基质为明胶/琼脂填充剂中的疏水性药物提供了高容量负载。嵌入的黑磷纳米片将近红外光转化为热，引发N-异丙基丙烯酰胺网络的热响应性收缩和明胶相的熔化，从而触发精确的光热可控药物释放。值得注意的是，周期性反蛋白石结构在释放过程中随水凝胶孔塌陷而呈现出鲜艳的结构色变化，提供了内置的视觉反馈机制。在IMQ银屑病模型中，近红外激活的载有卡泊三醇的微针系统实现了与外用卡泊三醇治疗相当的表皮增生消退和关键细胞因子降低效果，同时最大限度减少了脱靶效应。这种光热响应性和比色微针平台因此代表了一种多功能、微创的智能光引导银屑病疗法[148]。微针技术的最新进展还引入了能量驱动和自调节平台，能够根据生理或外部刺激按需递送治疗药物。

一种方法就是自供电、可控透皮给药系统，该系统利用压电纳米发电机，通过引入电响应性聚吡咯将机械运动收集并转化为电能，主动促进药物在皮肤中的释放与扩散。在这一系统中，生物力学刺激（如关节弯曲或按压）产生局部电场，从而调节药物释放速率和透皮渗透性，且无需外部电源。这种精准的无导线方法实现了可控给药，尤其适用于需要长期、可调节治疗的慢性皮肤病，如银屑病。事实上，在IMQ银屑病模型中，这些贴片每次电刺激可释放8.5纳克地塞米松至皮下，纳米发电机的弯曲作用消除了炎症并使表皮厚度在五天内恢复正常，效果优于糖皮质激素药物的外用给药[149]。基于自供电按需治疗的概念，多功能结构色摩擦纳米发电机微针贴片被开发出来，将摩擦纳米发电机用于能量收集、电响应微针用于药物释放、以及反蛋白石结构水凝胶支架用于可视化监测。这些微针由聚丙烯酰胺-聚乙二醇二丙烯酸酯-氯化锂离子水凝胶制成，其针尖载有抗炎药物布地奈德。在生物力学刺激下，离子水凝胶产生电荷，通过静电排斥触发药物释放，同时水凝胶的结构色发生实时变化，提供关于给药进程的视觉反馈。与此同时，机械刺激促进了血管新生，减少了皮肤纤维化，增加了额外的治疗益处。在IMQ银屑病模型中，这些贴片成功降低了炎症细胞因子水平和表皮厚度，且无需外部电源输入或用户干预[150]。这些平台共同展示了新一代自主微针系统，协同了运动驱动激活、响应性释放和智能监测，非常适合银屑病疾病的复发性特点。

另一方面，一种生物矿化原位催化纳米反应器整合的透明质酸溶解性微针贴片被开发出来，通过实现局部、可控的腺苷生成来增强银屑病治疗，腺苷是一种强效的内源性免疫调节剂。该纳米反应器将腺苷一磷酸（AMP，作为腺苷前体）封装在pH响应性沸石咪唑酯骨架材料-90纳米晶的内部多孔骨架中，同时在外部壳层上矿化了一种AMP分解代谢酶。插入皮肤后，溶解性微针将纳米晶释放到炎症组织中，酸性银屑病微环境触发了纳米晶的结构崩塌并催化AMP持续转化为腺苷。这些纳米反应器形成了腺苷持续生成的储库，而微针介导的递送方式使腺苷在皮肤病灶部位积累。在IMQ银屑病模型中，这种可控的腺苷生成显著抑制了促炎细胞因子的产生（TNF-α、IL-6、IL-17A和IL-23）、角质形成细胞过度增殖以及免疫细胞浸润（巨噬细胞、树突状细胞和T细胞），展示了一种精准靶向、酶辅助的免疫调节方法来管理银屑病炎症[151]。因此，通过使用该平台递送前药及其分解代谢酶，它为递送其他不稳定货物展现了前景。在另一项针对类似不稳定性问题和递送效率有限挑战的并行发展中，等离子体激活冰微针被设计用于捕获并透皮递送多种高活性反应性氧和氮物种（RONS），如通过混合NOx和O3模式的空气放电等离子体产生的N2O5。虽然冷大气等离子体在银屑病临床前模型中通过直接产生RONS诱导氧化应激和过度增殖角质形成细胞凋亡而显示出疗效，但临床应用受限于脱屑皮肤上放电的不稳定性以及RONS产生和皮肤渗透效果的次优表现。本研究开发的微针提供了一种变革性解决方案：通过将等离子体激活的盐水冻结成微针形状，稳定了反应性物种并实现了对银屑病病灶增厚表皮的精准、微创递送。插入后，冰微针融化，将RONS直接释放到更深层的皮层中，在那里引发ROS介导的线粒体功能障碍和角质形成细胞凋亡，抑制炎症细胞因子释放，改善IMQ诱导模型中的皮肤病理，同时最大限度地减少系统性毒性[152]。

总之，这些创新的基于微针和非传统策略，其中一些针对新颖的治疗通路，展示了改变银屑病治疗的巨大潜力，实现了精准、多靶点、生物相容的药物递送。它们代表了从广泛免疫抑制向选择性免疫调节、氧化平衡和基因修正等更精细方法的范式转变。通过将治疗直接递送至表皮层和真皮层，微针可能提高治疗精准度，减少全身性副作用，并提高药物疗效，尤其通过节约剂量效应。然而，尽管持续研究探索智能材料、新型微针设计和新的治疗靶点，但该领域临床前研究远超临床研究，揭示了一个明确的研究差距。未来努力必须聚焦于优化微针在人类银屑病皮肤上的性能、标准化给药剂量、改善制造的规模化以及解决监管挑战，以支持成功的临床转化。

4.3 诊断与监测

除治疗应用外，微针技术在银屑病的诊断和治疗反应监测方面也展现出巨大潜力。虽然银屑病主要通过体格检查和患者病史进行诊断，但作为一种系统性炎症性疾病，其特征是皮肤和血液中生物标志物的升高。监测与疾病相关的生物标志物不仅有助于早期诊断，还能提供机制性洞察，支持有效疗法的选择并促进治疗反应的评估。这种方法与精准医学的原则一致，即根据患者对治疗干预的差异性反应将其分为亚群。遗传和表观遗传学特征等因素在指导这种亚分类中发挥关键作用[153]。传统上，生物标志物和药物水平的评估依赖血液采样——这是临床金标准，但这种方法面临若干挑战：侵入性、需要专业人员、需要反复就诊以及产生危险废物。这些因素会降低患者依从性，并因采血针可能意外或故意被重复使用而引发安全问题。随后，真皮间质液（ISF）作为一种富含生物标志物的血液替代品受到关注。ISF与血液的化学成分密切相似，含有超过80%的血清蛋白以及一系列源自真皮细胞和毛细血管的局部生物标志物[154]。对于银屑病等皮肤疾病，ISF提供了一个与疾病发病机制和进展密切相关的局部生物标志物丰富环境，使其在疾病监测方面极具相关性。此外，ISF采样能够评估药物水平，尤其是对局部应用的药物，为药物在病灶和非病灶皮肤中的分布提供宝贵洞察，辅助治疗优化。已经研究了多种ISF提取技术，包括抽吸水疱、微透析、声促渗、离子导入和热消融。然而，这些方法具有破坏性、侵入性、费时费力，并可能导致局部创伤从而改变ISF成分，限制了其在临床常规使用中的实用性[154, 155]。相比之下，基于微针的ISF采样提供了一种简单、微创且患者友好的替代方案。各种微针形式——中空型、多孔型、涂层型和水凝胶成型型——已被用于ISF提取，每种都有其独特的优势和局限性[156]。

其中，水凝胶成型微针因其无需产生尖锐废物或具有断裂风险（如中空和实心微针类型所见）的能力，即可膨胀并吸收ISF而格外具有吸引力。水凝胶微针通常通过插入皮肤时吸收ISF来工作，然后通过离心提取用于下游分析。在一项近期研究中，基于甲基丙烯酸化HA的水凝胶微针与商用超声设备结合使用，在较短时间内实现了快速高效的ISF采样[157]。微针阵列设计为基础直径、高度和间距分别为500微米×1200微米×1000微米，以各种形状（锥形、金字塔形、六角星形和八角星形）制成，以比较其机械强度和采样能力。六角星形微针表现出优越的性能（图11A-C），在超声辅助下，仅用一分钟便提取了15微升（离体猪皮）、6微升（健康小鼠体内）和4微升（银屑病小鼠体内）的ISF。提取的ISF随后经离心分析银屑病生物标志物（如IL-17和IL-22），在IMQ银屑病小鼠模型中检测，以及在健康小鼠皮下注射后检测皮肤中的甲氨蝶呤浓度。ISF中的生物标志物水平随时间推移与血液中的水平平行（图11E、F），而ISF中的甲氨蝶呤浓度与皮肤活检中的浓度密切吻合但与血液水平不同（图11D），凸显了ISF在局部药物监测中的实用性[157]。值得注意的是，与相同应用期间健康皮肤相比，从银屑病皮肤中回收的ISF体积较低。这可归因于银屑病皮损处经表皮水分流失升高，该发现在此前已有记录并在此研究中得到证实[157]。

**图11**

A）单个微针插入含荧光素的琼脂糖水凝胶（作为皮肤模型）后的横截面荧光显微图像，展示了各种几何形状。B）含荧光素的间质液（ISF）向各种几何形状的水凝胶成型微针中的扩散百分比比较。C）超声对琼脂糖水凝胶中ISF提取速率的影响。D）使用所开发的六角星形水凝胶成型微针提取的ISF中甲氨蝶呤（MTX）的浓度-时间曲线，与皮肤活检和血液中的水平进行比较。E、F）分别展示使用所开发的六角星形水凝胶成型微针提取的ISF中白介素（IL）-17和IL-22的时间浓度曲线，与皮肤活检和血液中的水平进行比较。经许可转载自：[157]。版权所有2024年，Elsevier。

在另一项研究中，水凝胶成型微针被设计用于高效提取ISF并超灵敏检测银屑病相关的miRNA生物标志物[158]。miRNA是短的、非编码RNA（19-25个核苷酸），调控蛋白编码基因的表达，已有超过250种miRNA被发现其在银屑病皮肤组织与正常皮肤组织中存在差异表达。这些失调的miRNA通常同时存在于银屑病的ISF和外周血中。在该研究中[158]，所开发的水凝胶成型微针由甲基丙烯酰化明胶和氧化石墨烯制成，其基础直径×高度×微针间距的尺寸分别为370微米×600微米×750微米。该系统展现了优异的膨胀行为、强大的机械完整性和快速的ISF摄取动力学，在30分钟内实现高达约21微升的采集量，足以用于下游miRNA分析。为增强检测灵敏度，系统集成了等温催化发夹组装信号放大技术。这使得三种银屑病特异性miRNA（miRNA-21、miRNA-141和miRNA-155）能够在贴片上或溶液中成功被识别，它们在水凝胶中的水平显著高于健康对照组[158]。

除了诊断应用外，通过ISF监测生物标志物的能力在指导银屑病治疗决策方面也持有巨大前景。临床实践中的关键挑战之一是确定对个体患者最有效的治疗方案。通常，患者会经历多轮试错，初始治疗失败后才最终对另一种治疗产生反应，导致疾病长期失控和患者的挫败感加剧。这种低效不仅延误了临床改善，还影响了患者的经济和情感健康[159]。一项2022年的调查涉及202名慢性炎症性皮肤病患者（包括银屑病患者，n=64），结果显示疾病控制不佳与日常活动能力受损和工作生产力下降密切相关，与疾病得到中度或良好控制的患者相比。令人惊讶的是，近30%的参与者认为其皮肤疾病控制不佳或未得到控制，其中银屑病患者比例最高，而银屑病已被证明存在高效药物[160]。这些发现凸显了通过实现实时获取相关生物标志物（如细胞因子、药物水平或miRNA谱）来推动更精准、个性化治疗策略的紧迫性。在此背景下，Mind.Px贴片展现了巨大前景。Mind.Px是一个美国专利（US20240425926A1）真皮诊断贴片，由Mindera Health开发，由微针阵列组成，用于从银屑病患者受累皮肤中提取信使RNA（mRNA）。利用下一代RNA测序和机器学习算法，提取的样本被分析生物标志物以预测对各种生物制剂的治疗反应。患者随后被分类为应答者或非应答者，该信息用于指导个性化治疗选择，从而减少对试错方法的依赖。这些贴片能够有效捕获银屑病患者病灶皮肤中每个样本超过7000种生物标志物[159, 161, 162]。

最近，同一申请专利的团队报道了一种皮肤贴，直径约为2厘米，包含一个由100个方形金字塔形微针组成的阵列，每根微针高度为750微米，底部宽度为200微米，配合弹簧加载式施药器使用（图12A–D）[163]。该研究中的微针表面通过共价偶联技术修饰了单链DNA探针，该探针可特异性结合皮肤中的mRNA，以便使用标准RNA测序协议进行进一步分析。有趣的是，通过微针贴片采集的样本与通过传统皮肤活检采集的样本之间，检测到的总基因中有67%是共享的，而18%的基因仅通过微针贴片被鉴定出来，15%仅通过活检被鉴定出来（图12E）[163]，这凸显了基于微针方法的高采样效率和诊断潜力。

图12 用于银屑病监测的微针技术。A）Mindera微针皮肤贴的光学图像。B）通过单链DNA表面功能化修饰微针的示意图。C）使用弹簧加载式施药器将皮肤贴应用于皮肤的示意图。D）皮肤贴应用于皮肤以收集组织间液（ISF）的示意图。E）通过皮肤生物标志物贴片（DBP）与传统皮肤活检获得的基因表达谱的比较分析，显示两者之间存在显著重叠。经许可复制自：[163]。版权2022，作者保留所有权利。F）用于连续电化学监测和递送甲氨蝶呤的可穿戴微针贴片：功能化微针传感器经皮监测甲氨蝶呤的示意图（左侧），以及离子导入微针系统按需经皮递送甲氨蝶呤的示意图（右侧）。经许可复制自：[164]。版权2023，美国化学学会。

在上述诊断创新的基础上，近期的发展将微针的应用扩展到了实时治疗监测领域，这同样是个性化治疗中确保疗效和安全性的一个关键支柱。例如，甲氨蝶呤由于其治疗窗窄而需要精确监测；给药后24小时血液中浓度超过10微摩尔需要进行紧急干预以防止毒性。微针电化学生物传感器的最新进展提供了一种微创方法，通过组织间液经皮监测甲氨蝶呤水平，而组织间液能很好地反映全身药物水平。在一项开创性研究中，研究人员开发了一种中空微针阵列，该阵列经导电膏修饰并涂覆交联壳聚糖-戊二醛涂层，以实现对甲氨蝶呤的连续伏安法检测，适用于大剂量甲氨蝶呤治疗（25–400微摩尔）的临床相关浓度范围（图12F）[164]。壳聚糖-戊二醛层提供了抗生物污损性能并增强了药物吸附，使其即使在富含蛋白质的模拟组织间液和离体猪皮模型中也能灵敏稳定地检测药物，同时避免蛋白质扩散到电极上。此外，该传感器展示了延长的运行稳定性和可逆性，这是集成到可穿戴、以患者为中心的设备中的关键属性。该平台进一步扩展为闭环系统，通过整合一种离子导入中空微针贴片，实现甲氨蝶呤的经皮递送，突显了微针在监测和按需药物管理中的双重功能[164]。

综合而言，这些进展使微针生物传感器成为银屑病和其他慢性炎症性疾病去中心化和个性化治疗的变革性工具，有可能将治疗模式转变为自主、连续的治疗方式。通过微针进行的微创组织间液提取对于实时监测疾病进展和抗银屑病药物的药代动力学具有重大意义，从而推进精准诊断和治疗评估。尽管前景广阔，但目前对银屑病的微针组织间液提取研究尚少，主要原因是某些分析物在组织间液中含量低，以及现有微针设计的采样效率和动力学性能不够理想[158]。

## 4.4 早期临床证据与试验

尽管大多数用于银屑病的微针递送系统仍处于临床前阶段，但已有少数临床研究开始评估其转化潜力。这些初步研究主要关注使用可溶性微针递送外用皮质类固醇，针对银屑病的难治形式，如皮肤斑块和指甲银屑病。一个值得注意的例子是微针在指甲银屑病中的应用，该疾病的疗效常因指甲板致密的角化结构而受限[165]。在一项2022年的初步研究中，使用由透明质酸钠组成的可溶性微针来增强曲安奈德的递送。每个贴片装载0.5毫克曲安奈德，通过由225根金字塔形微针（每根长度600微米）组成的阵列施加于指甲上，每周给药两次。在这项为期四个月的前瞻性随机对照试验中，微针治疗组与接受外用Daivobet凝胶（含50微克/克卡泊三醇和500微克/克二丙酸倍他米松）的对照组进行比较。所有治疗在两个月后停止，但在治疗开始后继续随访评估四个月。虽然在两个月时对照组显示出更大的临床改善，但在四个月观察期结束时，两组表现出相当的结果，表明微针治疗起效较慢但疗效持久。重要的是，微针组未报告严重副作用。仅观察到轻微不良反应，如麻木、皮肤脱屑以及与贴片应用相关的不适。这些发现支持微针治疗有望为指甲银屑病的传统外用治疗提供疗效相当的替代方案[165]。

在斑块银屑病的治疗中，基于透明质酸的可溶性微针贴片在外用治疗疗效增强方面展现了令人鼓舞的早期临床结果。在一项开放标签初步试验中，十名对Daivobet软膏外用治疗无反应的银屑病斑块患者，每日一次使用透明质酸可溶性微针贴片一周，在外用软膏后应用以促进药物透过过度角化的斑块[166]。每个贴片包含76根锥形微针组成的阵列，长度650微米，晚间应用，次日早晨移除，针对银屑病皮损最厚区域。红斑、鳞屑和皮损厚度均有改善，两名患者皮损完全消退，未报告显著不良反应。选择透明质酸具有战略意义，因为它是真皮的自然成分，具有优异的生物相容性、生物降解性和固有的保湿特性，有益于干燥的银屑病皮肤，可能有助于缓解症状和修复皮肤屏障[166]。在此初步研究基础上，相同的微针贴片被用于一项随机对照试验（NCT02955576），以验证在银屑病管理中应用外用药物后使用可溶性微针贴片的效果[167]。在这项试验中，22名轻度斑块银屑病患者入组，每例患者配对六处皮损，随机分为三个治疗组：仅软膏组（Daivobet）、软膏加无针贴片组和软膏加可溶性微针贴片组。皮损每日一次外用软膏治疗两周，贴片（含或不含微针）在软膏后立即应用，次日早晨移除。在所有治疗组中，软膏加微针贴片组在PASI评分方面显示出最显著的改善（约80%），相比软膏加无针贴片组（约65%）和仅软膏组（约56%），这归因于微针贴片增强了治疗药物的递送。离体分析证实，微针组的药物递送量相比仅软膏治疗组增加了约两倍。有趣的是，软膏加无针贴片组的药物递送提高了1.6倍，这可能是由于由聚乙烯醇和羧甲基纤维素组成的水凝胶贴片基质的热熔胶产生封闭效应所致。重要的是，所有治疗组均未观察到不良反应，支持了微针干预的安全性和耐受性[167]。

另一项已注册的临床试验（NCT03795402）探索了微针在非侵入性皮肤采样中的应用，用于轻度慢性斑块银屑病患者。使用微针设备从皮损区和非皮损区收集皮肤样本，并与传统环形活检样本通过RNA测序进行转录组分析比较。该研究旨在评估微针采样作为微创分子诊断和疾病监测替代方法的性能和可靠性。

综合而言，这些早期临床研究表明，微针系统耐受性良好、安全，并且在局部银屑病管理中可能有效，特别是在增强药物透过增厚银屑病或指甲组织的递送方面。然而，尽管前景广阔，临床转化仍然有限，目前仅在ClinicalTrials.gov上注册了两项以微针为重点的银屑病试验。这些初步努力标志着将微针技术整合到皮肤科实践中的重要一步，但仍迫切需要更大规模、具有长期随访的对照试验来验证疗效、优化制剂并建立标准化临床方案。

## 5 微针技术在银屑病管理中的局限与挑战

尽管具有诸多优势，微针技术仍面临诸多阻碍其广泛临床转化和商业规模化的关键障碍。主要局限在于其药物装载量有限、递送效率不够理想以及剂量一致性差，这限制了其在需要大剂量给药的疗法中的适用性。因此，微针的商业应用迄今主要局限于低剂量应用，如疫苗接种，而其在慢性或高剂量治疗中的更广泛应用仍受到限制。微针制造也面临相当大的挑战，需要精密的技术和严格的无菌条件以确保无菌性。这对于不兼容终端灭菌的微针类型尤为重要，如可溶性和水凝胶型微针，导致生产成本增加和规模化方面的担忧[39]。此外，在微针大规模生产中实现一致的绩效仍然具有挑战性。批次间针形几何参数、机械强度和药物含量的差异可能影响递送效率和治疗效果，凸显了对稳健的生产和质量保证协议的需求。

此外，患者心理因素，包括针刺恐惧症和对自我给药的顾虑，可能影响依从性，尤其对于居家治疗而言。与传统皮下注射相比，微针通常已展现出良好的可接受性和耐受性。然而，这些行为方面的考量虽然比传统针头问题小，但仍应整合到设计和部署策略中，以最大化实际可用性和患者依从性。除了这些技术障碍外，标准化质量控制规程和明确的监管框架的缺乏进一步加剧了这些问题。这种监管模糊性给开发管线和审批流程带来不确定性，进一步延缓了微针产品从研究环境向临床应用的推进。综合而言，从技术、制造挑战到监管不确定性，这些局限对微针治疗的更广泛采用和商业化构成了实质性障碍。解决批次间变异问题、确保设备质量一致以及理解患者认知，将与传统的技术和监管考量同样关键。克服这些多方面的障碍对于实现该技术在药物递送方面的全部潜力至关重要。关于这些挑战及其潜在解决方案的全面讨论见我们最近的综述[39]。

尽管上述局限普遍适用于基于微针的药物递送，但使用微针治疗银屑病还面临额外的、疾病特异性挑战，必须予以认真对待。银屑病皮肤在病理生理学上有其独特性，以角化细胞过度增殖和异常分化为特征，导致形成厚而鳞屑的斑块。尽管银屑病斑块表现出屏障功能受损，通透性和经皮水分散失增加，但它们却异常僵硬、干燥，且皮肤弹性降低[168]。这种改变对经皮递送策略构成了重大障碍，尤其是依赖被动或微创技术的方法。为了实现通过这些受损皮肤的有效药物递送，微针必须在几何形状、结构完整性、材料组成和插入力方面精确设计，以增强机械强度和优化插入特性。传统微针几何形状和材料可能无法可靠地实现有效穿透银屑病斑块。近期进展引入了创新的微针设计来应对这些挑战，详见"治疗创新"部分。例如，开发了一种自锁可溶性微针，用于递送氘克拉替尼和卡泊三醇，成功增强了药物在过度角化斑块上的经皮渗透[77]。另一种新颖设计采用双层可溶性微针，尖端装载卡泊三醇，中间层为细菌层，激活后可产生气体，产生的推力有助于卡泊三醇更深入地渗透增厚银屑病表皮[140]。这些设计突显了微针平台绕过银屑病皮肤病理障碍的适应性潜力。然而，尽管前景可期，这些设计（以及上述所有章节中的其他示例）仍处于临床前阶段，其转化潜力尚未确立。因此，银屑病皮肤所带来的机械和结构需求仍然是微针在该领域更广泛临床应用的关键障碍。

除了皮肤特异性挑战外，药物装载量的局限性也是银屑病治疗中的一个主要难题。

许多全身性抗银屑病药物，如甲氨蝶呤，需要毫克级剂量，而目前大多数微针系统每次贴片仅能装载微克级药量。鉴于微针往往存在不完全的递送效率，实际递送量通常显著更低。在一项近期研究中，例如，约有140 μg的甲氨蝶呤被纳入0.64 cm2的贴片中（0.8 cm × 0.8 cm）[62]。为满足甲氨蝶呤典型的每周给药需求（7.5–25 mg）[22]，贴片面积需达34至114 cm2，这对贴片尺寸和机械稳定性构成了现实限制。尽管大型经皮贴片的商业实例确实存在，例如Qutenza（辣椒素8%，280 cm2）[169]、Lidoderm（利多卡因5%，140 cm2）[170]和Flector（双氯芬酸二乙胺1.3%，140 cm2）[171]贴片，且患者对这类贴片的接受度已经得到证实，但微针的引入又带来了与皮肤耐受性、刺入一致性以及制造复杂性相关的额外考量。重要的是，增大贴片面积可能损害结构完整性，从而负面影响微针的刺入效率，尤其是在涂抹于不平、发炎或脱屑的银屑病皮肤时。

加剧这些挑战的是银屑病皮肤改变后的生化环境。值得注意的是，其弱酸性微环境（pH约5）通常低于健康皮肤[172, 173]，可能显著影响药物释放曲线、药物稳定性以及微针性能。例如，酸性条件可能加速某些微针基质（如由PLGA和壳聚糖组成的基质）的溶解或降解[174, 175]，导致药物释放快于预期并改变递送位点的药代动力学。因此，微针贴片，特别是采用可溶性或水凝胶基质的贴片，必须经过精心设计，以在酸性条件下保持结构稳定性并实现预期的释放曲线。事实上，一项近期使用基于壳聚糖的水凝胶微针递送大麻素二酚（cannabidiol）以管理银屑病的研究报告显示，与正常生理条件（pH=7.4）相比，该化合物在疾病模拟条件（pH=5）下释放更快[129]。然而，由甲基丙烯酰壳聚糖（而非壳聚糖）制备的甲氨蝶呤负载微针贴片用于银屑病管理，已显示出药物的缓释曲线（体外24小时内释放80%），减少了药物全身暴露、毒性和给药频率，从而可能增强患者对治疗的依从性[75]。

总之，微针系统用于银屑病治疗的转化目前受到银屑病皮肤特性改变、药物载药量不足以及贴片可扩展性和机械性能挑战的限制。尽管已提出初步解决方案，但仍需大量优化、验证和临床试验，以克服这些障碍，实现微针在银屑病管理中的常规使用。

6 优化微针在银屑病中应用的重点领域与战略方向

尽管前一节概述了阻碍微针在银屑病管理中实施的技术、生物学和监管障碍，但仍出现了若干战略途径来应对这些挑战。这些局限并非不可逾越，而是为设计参数、配方考量以及未来必须优先推进的转化需求提供了关键洞见。一项关键战略涉及微针结构的机械优化，以有效穿透过度角化的银屑病斑块。提高针尖锐度、结构稳健性以及特定几何构型（如自锁定或多层微针，配合分层载药）已显示出改善的刺入能力和增强的治疗药物局部定位效果。在一项评估通过3D打印制备的实心聚合物微针的近期系统研究中，使用poke-and-patch方法评估了不同几何形状（方形、锥形、圆锥形和尖碑形）和长度（400–1000 μm）的影响。尖碑形微针在所有长度下均表现出优越的机械强度，且药物递送与微针长度正相关。此外，贴片设计了柔性背衬层以适应银屑病斑块的不规则轮廓，促进更均匀的施加[176]。此前已有报道指出，微针贴片背衬的柔韧性及其在增强微针刺入功效方面的作用，已应用于用于甲氨蝶呤递送的空心微针，支持了该设计考量在不同类型微针中的广泛适用性[70]。虽然前述使用650 μm长微针的初步临床研究显示了Daivobet软膏疗效的改善，且当前临床建议微针长度为500–1000 μm以通过刺激真皮层神经末梢来减轻疼痛[39]，但证据表明，在以皮肤过度增厚为特征的病理（如斑块型银屑病）中，超过这一范围可能是有益的，尤其是在以真皮递送为目标时。例如，在增生性瘢痕中——另一种以皮肤增厚为特征的情况——需要长达1200 μm的微针才能实现有效穿透，较短的针并不足够[177]。在该研究中，不仅需要增加长度，还通过使用增强添加剂（如羟丙基-β-环糊精）调整微针的机械组成，以增强对纤维组织的使用刺入。

展望未来，微针系统的发展应优先采用兼具机械强度和生物相容性的复合材料，以在受损皮肤环境中实现一致、精准的递送。同样重要的是配方工程，以应对银屑病皮肤独特的生化特性。酸性微环境（pH约5）和升高的氧化应激对药物稳定性和释放动力学构成挑战。能够在这些病理条件下保持结构完整性和可控释放的智能响应材料，对于减少脱靶效应并最大化治疗效果至关重要。例如，基于甲基丙烯酰壳聚糖的基质在酸性环境中显示出维持药物释放的前景[75]，凸显了材料科学在推动具有临床效果的微针疗法方面的潜力。微针基质的选择也会影响治疗效果。例如，HA（透明质酸）基可溶性微针因生物相容性好、水溶性好便于快速释放以及能够靶向CD44受体而常为首选，后者可能增强局部抗银屑病效果。如果需要即时药物释放，HA微针可能提供一种协同平台，将递送效率与治疗靶向相结合，同时发挥HA的润肤和保湿特性所带来的辅助抗银屑病作用[53, 62]。微针技术用于银屑病治疗的另一挑战在于靶向解剖结构复杂或不平整的病变区域，如头皮、耳部或生殖器区域。为确保在这些区域的有效接触和一致的药物递送，微针贴片的柔韧性和贴合性是必须的设计考量。

此外，控制微针递送药物的药代动力学曲线是影响治疗效果和安全性的关键参数。微针介导的递送将化合物直接引入或穿过活化的表皮和真皮，绕过角质层屏障和全身首过代谢，从而改变药物吸收和动力学。先前的研究表明，药物疏水性和分子量显著影响微针应用后的吸收行为和动力学。例如，亲水化合物如去氨加压素（log P = ?1.95；MW = 1069.22 Da）表现出快速全身吸收，Tmax约为0.4 h，而疏水分子如沙美特罗（log P = 1.73；MW = 415.57 Da）和环孢素A（log P = 3.64；MW = 1202.61 Da）表现出较慢的全身循环扩散和延长的皮肤滞留（Tmax分别为3和8 h）。尽管去氨加压素和环孢素A分子量相近，但其显著不同的疏水性导致经微针真皮递送后的药代动力学行为截然不同[85]。这凸显了如何可通过调节物理化学性质（特别是脂溶性）来战略性地定制药物吸收、滞留和药代动力学曲线。此外，这也强调了微针技术精细调控药代动力学的能力：当需要快速治疗起效时，可使亲水性药物实现快速全身吸收；当期望局部、持续的抗银屑病作用时，可使脂溶性化合物实现延长的真皮滞留。

微针类型在决定递送治疗的药代动力学行为方面也起着关键作用。一篇比较不同类型微针递送蛋白质疗法与皮下给药的近期综述显示，空心微针实现了更快、更高的血浆峰浓度，且生物利用度与皮下注射相当[178]。这种增强的吸收归因于真皮中密集的淋巴和血管网络，便于皮内给药后的快速摄取。相比之下，可溶性和包衣微针的药代动力学受其配方材料强烈影响。在可溶性微针中，其成分的溶解动力学控制药物在给药位点的释放，而溶解后局部黏度的增加可能延迟药物渗透和吸收，相对于皮下注射而言。包衣微针由于包衣层较薄，也可观察到类似但影响较小的效应。因此，空心微针的药代动力学结果往往比可溶性或包衣微针更一致、更可预测[178]。在另一项研究中，甲氨蝶呤以游离形式和转移体负载形式通过可溶性微针递送，并将其在大鼠中的药代动力学曲线与市售甲氨蝶呤凝胶进行了比较[179]。转移体-微针系统显示出显著改善的吸收和渗透，Cmax从游离甲氨蝶呤微针的0.47 μg/mL增加到转移体包封后的0.50 μg/mL，AUC0–∞几乎翻倍（从约5升至约10 μg/mL·小时），表明生物利用度提高。Tmax略有延长（3.4 h对比3.1 h），反映出可控释放曲线。相比之下，市售甲氨蝶呤凝胶表现出明显更低的Cmax（0.25 μg/mL）和AUC0–∞（约2 μg/mL·小时），以及更短的Tmax（2.5 h），凸显了微针卓越的药代动力学性能。综合而言，这些发现表明，除微针类型外，微针基质本身的组成也严重影响药物释放动力学、真皮扩散和全身吸收，从而塑造整体药代动力学曲线和治疗效果[179]。

确保精准且安全的药物剂量是另一个关键改进领域，尤其针对甲氨蝶呤等强效全身性药物。基于微针的递送系统必须应对剂量不足或过量的风险，这些风险可能源于刺入深度差异、针体不完全溶解或皮肤性质差异。为降低这些风险，可采用多种策略，如用于可控药物释放的多层微针、具有优化针密度的贴片以补偿部分递送效率，以及通过配方工程实现持续或靶向释放[62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69]。临床前研究表明，甲氨蝶呤负载的可溶性微针可以实现可预测的缓释曲线，减少全身暴露、最小化毒性并提高依从性[62, 63, 64, 65, 66]。纳入患者特异性指导和标准化施药方案进一步提高了剂量准确性，使这些方法成为将微针递送高 potency药物转化为临床实践所必需的条件。此外，在微针系统中整合基于纳米载体的配方可进一步优化治疗精准性。微针与纳米颗粒的结合提供互补优势：纳米颗粒可控制释放并减少全身毒性，而微针介导的纳米颗粒局部递送则可能减轻通常发生在全身循环中的蛋白冠形成程度。在传统全身递送中，此类载体迅速暴露于血浆蛋白，导致蛋白冠形成，可能改变其稳定性、生物分布和药理性质[180]。尽管据我们所知，这一现象在微针介导递送的背景下尚未得到系统研究，但局部真皮给药可能限制早期蛋白吸附并改变形成的蛋白冠组成。探索这种相互作用是未来研究提升纳米颗粒负载微针平台安全性和疗效的一个有价值方向。

除器械设计外，个性化治疗策略也具有可观前景。基于患者特异性因素（如遗传易感性、合并症和生活方式）定制微针疗法，可能有助于在最小化不良反应的同时最大化疗效。这种优化可增强已批准化合物的临床实用性，减少全新药物开发相关的不确定性和成本。从另一角度来看，为应对载药量限制，研究人员正在探索具有更高负载能力的微针阵列，如多层堆叠、核-壳结构或整合药物储库。这些创新可实现像甲氨蝶呤等全身性药物以具有治疗意义剂量递送，而不必依赖不切实际的超大贴片。或者，采用微针进行皮内预处理后再结合传统全身给药的联合策略，可能提供混合方法以减少所需剂量或改善药代动力学。

用于诊断和监测目的的微针也需要战略发展。在动物模型中，组织间液（ISF）体积可能要求对微针设计进行修改以确保充分采集样本。但在人类中这一挑战不明显，因为真皮ISF约占皮肤体积的45%[181, 182]。这一丰富来源可缩短施用时间并增大样本产出，可能降低刺激风险并增强患者依从性。临床试验正在生成更多证据。

例如，一项正在进行的临床试验（NCT06934980）正在评估通过微针采集ISF在健康志愿者和特应性皮炎患者中的安全性和耐受性，特应性皮炎是一种具有屏障破坏特征的炎症性皮肤病，与银屑病有相似之处[183, 184]。主要结局指标包括从皮损区和非皮损区皮肤采集的ISF体积，而次要结局指标则评估该技术本身的操作耐受性，包括单次应用后以及同一天连续两次采集后的耐受性。额外终点包括受试者的重复采样意愿、并发症发生率和严重程度。该研究关于炎症和屏障受损皮肤中样本产量和耐受性的见解可能对银屑病具有高度相关性，有助于指导未来诊断微针设计和临床方案。最近的商业创新，如Mind.Px微针贴片，便是这一方向的典范，并突显了基于ISF的诊断技术在银屑病中的临床可行性。可扩展性和患者可用性同样值得关注。设计面向制造的原则，包括使用与无菌加工相容的材料以及简单且可扩展的生产方法，可以提高微针推向市场的机会。此外，人因工程学应指导贴片设计、佩戴舒适性和应用流程，以支持敏感、发炎皮肤患者的长期依从性。最后，临床转化需要质量控制方案和监管框架的协调统一。学术界、产业界和监管机构之间的战略合作对于开发标准化表征工具、建立性能基准并确保微针技术临床转化的清晰统一路径至关重要。

**7 银屑病管理中的微针类型：比较性的作者视角**

尽管已有多种微针类型在银屑病领域进行了探索，但它们的性能、局限性和转化成熟度往往被独立呈现。为了提供更集成和分析性的解读，表1提供了本综述中讨论的主要微针类型的比较概览。该表概述了它们独特的优势、挑战、临床转化潜力，以及它们在银屑病背景下治疗性应用与诊断性应用的适用性。本综述综合了作者基于证据的分析视角，整合了多项研究的见解，而非孤立的数据点。它强调了每种微针平台如何与银屑病的病理生理学、药物需求和银屑病面临的实际挑战相契合，为未来银屑病管理中的微针设计和优化提供指导框架，以推动临床转化。

**表1 银屑病管理背景下微针类型的比较概览**
（该评估反映了作者基于本综述中所讨论文献综合得出的分析性视角）

| 微针类型 | 优势 | 局限性 | 转化潜力与合理应用 | 在银屑病中的应用 |
|---|---|---|---|---|
| **实心微针**（刺入-贴片法或贴片-刺入法） | 结构简单且机械强度高，可有效穿透角化过厚的皮肤；兼容患者熟悉的抗银屑病外用制剂；制造成本低。 | 两步操作；给药量可变，且依赖于操作技术；微针碎片可能残留在皮肤中。 | **中等**：易于与常规外用疗法整合，但受限于施力方式和时间的标准化。 | **主要用于治疗** |
| **涂层微针**（涂覆-刺入法） | 药物沉积快速且局部化；适合小剂量快速起效的发作期控制；制剂浪费少；允许双药分层以实现协同效应。 | 载药量有限；皮损干燥和鳞屑可能改变涂层稳定性和释放，导致剂量不一致。 | **中等**：特别适用于需要快速起效和短期管理的局限性皮损。 | **主要用于治疗** |
| **空心微针**（刺入-流通法） | 可直接将具有不同理化性质的化合物注射至真皮内：小分子、生物制剂和颗粒剂；可注射大量体积；给药精确；可抽取组织间液用于诊断和监测。 | 机械脆弱性；在增厚鳞屑的银屑病皮肤中存在针尖堵塞和折断风险；需要受控的施力。 | **高**：非常适合生物制剂和需要高剂量且精确的系统性治疗；适用于诊断采样。 | **治疗与诊断均可** |
| **水溶性微针**（刺入-溶解法） | 安全性和生物相容性优异；可多药负载；可控释放；研究最为广泛，是目前在银屑病中唯一经过临床测试的类型。 | 载药量有限；对湿度和温度敏感；应用于银屑病皮肤可能改变其溶解动力学，导致刺入不均匀和剂量不一致。 | **高**：联合治疗前景广阔；可安全重复使用；适合自行给药。 | **主要用于治疗** |
| **水凝胶形成微针**（刺入-释放法） | 通过连接的储液器实现高载药量；可控释放；可提取组织间液用于诊断和监测；不在皮肤中残留残渣；具有闭环治疗的潜力。 | 在干燥的银屑病斑块中溶胀缓慢；贴片粘附性变化大；长时间佩戴可能引起刺激；不同患者的组织间液产量存在差异。 | **高**：兼具给药和诊断双重功能；适合炎症标志物的持续监测。 | **治疗与诊断均可** |

John Wiley & Sons, Ltd.

**8 结论**

微针技术代表了银屑病管理领域的变革性进展，提供了一个微创、患者友好的平台，可用于靶向药物递送、诊断和疾病监测。该平台能够实现增强的皮肤渗透性和局部治疗作用，具有减少剂量和降低系统毒性的潜力，从而弥补了当前外用和系统性疗法的关键局限性。其多功能性涵盖了广泛的诊疗领域，包括常规药物、生物制剂、超说明书用药和植物药品的递送，以及与光疗的整合，并靶向传统或新型治疗通路。此外，微针辅助的ISF采样和生物传感技术为实时疾病监测和个体化治疗调整开辟了充满希望的路径。

尽管潜力巨大，微针系统的临床转化仍面临重大挑战，尤其是在银屑病皮肤背景下。这些挑战包括角化过厚斑块导致微针穿透效率降低、皮肤生化改变以及载药量有限。此外，制造复杂性、灭菌要求和监管不确定性进一步阻碍了商业规模化。要充分实现微针系统在银屑病中的临床潜力，未来工作必须聚焦于可扩展制造、监管标准化和以患者为中心的设计。学术界、产业界和监管机构之间的跨学科协作将是推动这一代皮肤科学创新走向常规临床实施的关键。

**作者贡献**

Fatma Moawad负责概念化、形式化分析、可视化、原稿撰写以及审阅和编辑。Yasmine Ruel和Roxane Pouliot负责批判性审阅和编辑。Davide Brambilla负责概念化以及批判性审阅和编辑。所有作者均已阅读并同意本综述的发表版本。

**利益冲突**

作者声明不存在利益冲突。